Everolimus TDM para prever a toxicidade a longo prazo (Foresight)

O everolimo é um inibidor oral do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), uma molécula chave de transdução de sinal da via fosfatidilinositol 3-quinase/Akt. Esta via, que regula o crescimento celular, proliferação, metabolismo, sobrevivência e angiogênese, é frequentemente desregulada em cânceres humanos e, portanto, é um alvo racional para a terapia anticancerígena. O everolimus é atualmente aprovado pela European Medicines Agency (EMA) e pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de diferentes malignidades sólidas.

Câncer de mama metastático (receptor de hormônio [HR] positivo, negativo para HER2), tumores neuroendócrinos avançados ou irressecáveis ​​de origem pancreática (pNET), gastrointestinal ou pulmonar e carcinoma de células renais metastático (mRCC) são doenças com evolução ruim. O everolimo faz parte do tratamento paliativo e aumenta a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana dos pacientes com 4,6 meses no BC metastático (mBC), 7 meses no pNET e 3 meses no mRCC. No entanto, eventos adversos graves (EAs) ocorrem com frequência; estomatite até 67%, pneumonite não infecciosa (PNI) até 15%. Isso reduz a eficácia do everolimus, porque os EAs são controlados com reduções de dose, interrupções do tratamento ou mesmo descontinuação completa do everolimus.

O everolimus mostra uma grande variação farmacocinética interindividual nas concentrações sanguíneas totais, devido à variabilidade na disponibilidade do medicamento oral, não adesão do paciente (por exemplo, devido à toxicidade relacionada ao medicamento, esquecimento e/ou uso excessivo), interações medicamentosas com co-medicação e muitos outros fatores. Além disso, a variação na farmacocinética populacional do everolimus é causada pelo efeito do hematócrito do everolimus. Este efeito está presente em altas concentrações de everolimo em combinação com baixos valores de hematócrito, o que provavelmente ocorre na população oncológica. Têm sido descritas altas incidências de anemia em pacientes oncológicos tratados com everolimus, sendo respectivamente 32,1% (IC=17,5-51,3%) para toxicidades de todos os graus (graus 1-4) e 6,9% (95% CI = 4,1-11,3%) para toxicidades de alto grau (graus 3-4). Portanto, estudos têm recomendado a correção das concentrações de everolimus no sangue total para determinação do hematócrito.

As concentrações sanguíneas totais muito diferentes entre os indivíduos podem resultar em níveis de exposição supraterapêuticos ou subterapêuticos e, conseqüentemente, em super ou subtratamento, respectivamente. Apesar da variabilidade entre pacientes na exposição sistêmica, o everolimo é atualmente prescrito em dose fixa. Dado o índice terapêutico estreito e uma relação exposição-eficácia positiva, há uma justificativa para a dosagem guiada farmacocinética, também conhecida como monitoramento terapêutico de drogas (TDM) de everolimus. Tal abordagem poderia teoricamente contribuir para um tratamento personalizado com everolimus com eficácia terapêutica melhorada e menor risco de toxicidade. Como a dosagem diária de everolimus demonstra proporcionalidade da dose e farmacocinética linear, isso parece ser facilmente aplicável. Além disso, os requisitos para redução de dose a critério do médico podem ser suportados quando se sabe em qual nível mínimo de everolimo uma redução de dose é recomendada.

Monitoramento de medicamentos terapêuticos (TDM) (ou seja, medição dos níveis de everolimus no sangue total após punção venosa) é usado para ajustar a dose diária prescrita, para manter as concentrações efetivas de everolimus no sangue total, com o menor risco possível de EAs. Além disso, o TDM é uma ferramenta útil para a detecção precoce da não adesão e também pode ser usado para monitorar os efeitos das interações medicamentosas e dos alimentos. Embora o TDM, de acordo com o consenso internacional, seja comum na medicina de transplantes há 10 anos, ele não foi implementado na oncologia. A importância do TDM em oncologia é, no entanto, apoiada por pesquisas anteriores que mostraram um aumento de 2 vezes na concentração mínima (Cmin) de sangue total de everolimus com um risco de curto prazo de eventos pulmonares de grau ≥ 3 (risco relativo [RR] 1,9; 95% CI 1,1-3,3], eventos de estomatite (RR 1,5; IC 95% 1,1-2,1) e eventos metabólicos (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Além disso, foi observada uma relação exposição-toxicidade de everolimo em pacientes com câncer de tireoide, uma vez que as concentrações iniciais de everolimo podem estar associadas à toxicidade precoce (< 12 semanas), ou seja, estomatite. No entanto, a associação entre as medições iniciais de everolimus e EAs de longo prazo (≥ 12 semanas, por ex. pneumonite, anorexia e anemia) de qualquer grau e a necessidade de reduções da dose de everolimus não pode ser feita. Uma vez que uma concentração mínima de aproximadamente 18 µg/L foi associada à toxicidade, os investigadores assumem que a janela terapêutica superior do everolimus no cenário oncológico será de ±18 µg/L. Portanto, um limite superior de >18 µg/L foi considerado para este estudo. Da mesma forma, uma tendência para melhorar a PFS e a sobrevida global (OS) foi observada quando o CminSS estava acima de 14,1 µg/L. Este pode ser o limite inferior da janela terapêutica.

No entanto, existem as seguintes lacunas de conhecimento: 1. Não se sabe se os níveis mínimos de everolimus no sangue total (ao longo do tempo) preveem EAs de longo prazo (≥12 semanas, por exemplo, pneumonite, anorexia e anemia). 2. A faixa de concentração ideal para everolimus, para o tratamento de mBC, mRCC ou (p)NET é desconhecida, especialmente o limite superior associado à toxicidade. 3. Não se sabe qual nível de concentração de everolimus está associado à necessidade de reduções da dose de everolimus.

Para quantificar a toxicidade resultante, o número de reduções de dose pode ser investigado, pois é a soma de todas as diferentes toxicidades experimentadas pelos pacientes e essas são também as toxicidades que levam à ação clínica do médico assistente. Além disso, especialmente todos os NCI-CTCAE v4.0 grau ≥2 são importantes, e atenção especial deve ser dada aos EAs altamente prevalentes, mensuráveis ​​objetivamente, clinicamente relevantes e/ou intratáveis. Esses EAs levarão a reduções de dose ou descontinuação da terapia.

A individualização da dose com base na concentração medida do fármaco poderia, teoricamente, resultar em menos toxicidade e maior eficácia. Mais estudos são necessários para determinar a utilidade clínica do TDM para everolimo em ambientes oncológicos. A determinação das concentrações de everolimus no início de EAs graves (interrupções ou reduções de dose) e a progressão da doença podem permitir uma melhor compreensão da fisiopatologia, permitindo a redução da dose no momento certo, em vez da retirada da droga em pacientes com altas concentrações de everolimus. O impacto clínico dessa abordagem pode ser grande, uma vez que a otimização do tratamento com everolimus é melhor do que a mudança desnecessária para a próxima linha de tratamento paliativo nesses pacientes oncológicos. Isso é corroborado pelo estudo de Generali et al., que descobriu que a combinação de everolimo mais exemestano como terapia de primeira ou segunda linha para pacientes com Cmm é mais eficaz do que vários esquemas quimioterápicos relatados na literatura. Além disso, é importante perceber que a concentração inicial (< 12 semanas) não reflete uma mudança na concentração mínima do estado estacionário ao longo do tempo (≥12 semanas) devido a vários motivos. Alguns deles são interações medicamentosas, efeitos de alimentos com alto teor de gordura, alteração no hematócrito, não adesão, reduções de dose e interrupções do tratamento com everolimo.

O acompanhamento da concentração de everolimus ao longo do tempo implica amostragem farmacocinética frequente (coletas de sangue). Atualmente, a exposição ao everolimus é determinada pela medição da concentração de everolimus no sangue total. Portanto, uma punção venosa é sempre necessária. Isso é invasivo e exige que os pacientes venham ao hospital. Seria conveniente para os pacientes ter sua concentração de everolimus determinada por análise de gota de sangue seco (DBS). Com DBS é necessária apenas uma única gota de sangue do dedo, que pode ser feita em casa e enviada por correio normal para análise. Estudos anteriores mostraram a viabilidade da abordagem DBS no ambiente oncológico. O médico pode se beneficiar da facilidade do método de amostragem DBS, fornecendo resultados em tempo hábil antes que o paciente visite a clínica para seu check-up (de rotina).

Métodos anteriores para a medição de everolimus por meio de DBS foram desenvolvidos. No passado, a ênfase era colocada no desenvolvimento e validação analítica do ensaio, enquanto a validação clínica era de menor importância. Algumas informações foram coletadas na medicina de transplante. No entanto, em pacientes com câncer, a correlação entre as concentrações de everolimus DBS e a concentração no sangue total é desconhecida. Além disso, faltam informações sobre o importante efeito do hematócrito do everolimus em DBS em altas concentrações comuns na população oncológica. Portanto, o objetivo secundário é determinar a concentração de everolimo coletada com DBS de uma picada no dedo e papel de DBS acrescido de uma gota de sangue total venopuncionado contendo everolimo.