Everolimus TDM for å forutsi langtidstoksisitet (Foresight)

Everolimus er en oral hemmer av pattedyrmålet rapamycin (mTOR), et nøkkelsignaltransduksjonsmolekyl i fosfatidylinositol 3-kinase/Akt-banen. Denne veien, som regulerer cellulær vekst, proliferasjon, metabolisme, overlevelse og angiogenese, er ofte dysregulert i humane kreftformer og er derfor et rasjonelt mål for kreftbehandling. Everolimus er for tiden godkjent av European Medicines Agency (EMA) og U.S. Food and Drug Administration (FDA) for behandling av ulike solide maligniteter.

Metastatisk (hormon-reseptor [HR]-positiv, HER2-negativ) brystkreft (BC), avanserte eller uoperable nevroendokrine svulster av pankreas (pNET), gastrointestinal eller lunge-opprinnelse og metastatisk nyrecellekarsinom (mRCC) er sykdommer med dårlig resultat. Everolimus er en del av palliativ behandling og øker pasientenes median progresjonsfri overlevelse (PFS) med 4,6 måneder i metastatisk BC (mBC), 7 måneder i pNET og 3 måneder i mRCC. Imidlertid forekommer alvorlige bivirkninger (AE) ofte; stomatitt opptil 67 %, ikke-infeksiøs pneumonitt (NIP) opptil 15 %. Dette reduserer effektiviteten til everolimus, fordi bivirkningene behandles med dosereduksjoner, behandlingsavbrudd eller til og med fullstendig seponering av everolimus.

Everolimus viser en stor inter-individuell farmakokinetisk variasjon i fullblodkonsentrasjoner, på grunn av variasjon i oral medikamenttilgjengelighet, pasientens manglende etterlevelse (f.eks. på grunn av legemiddelrelatert toksisitet, glemsel og/eller overforbruk), legemiddelinteraksjoner med samtidig medisinering og mange andre faktorer. Videre er variasjon i populasjonsfarmakokinetikken til everolimus forårsaket av everolimus' hematokriteffekt. Denne effekten er tilstede ved høye everolimus-konsentrasjoner i kombinasjon med lave hematokritverdier, noe som sannsynligvis vil være tilfelle i den onkologiske populasjonen. Høy forekomst av anemi hos onkologiske pasienter behandlet med everolimus er beskrevet, henholdsvis 32,1 % (KI=17,5-51,3 %). for all-grade (grad 1-4) toksisitet og 6,9 % (95 % KI=4,1-11,3 %) for høygradige (grad 3-4) toksisiteter. Derfor har studier anbefalt å korrigere everolimus fullblodkonsentrasjoner for hematokritbestemmelse.

De svært forskjellige fullblodkonsentrasjonene mellom individer kan resultere i supraterapeutiske eller subterapeutiske eksponeringsnivåer og følgelig i henholdsvis over- eller underbehandling. Til tross for variasjonen mellom pasienter i systemisk eksponering, er everolimus foreløpig foreskrevet i en fast dose. Gitt den smale terapeutiske indeksen og et positivt eksponering-effektivitetsforhold, er det en begrunnelse for farmakokinetisk veiledet dosering også kjent som terapeutisk medikamentovervåking (TDM) av everolimus. En slik tilnærming vil teoretisk kunne bidra til en skreddersydd everolimus-behandling med forbedret terapeutisk effekt og redusert risiko for toksisitet. Siden daglig dosering av everolimus viser doseproporsjonalitet og lineær farmakokinetikk, ser dette ut til å være lett anvendelig. Videre kan krav til dosereduksjon etter legens skjønn støttes når det er kjent på hvilket everolimus bunnnivå en dosereduksjon anbefales.

Therapeutic-drug-monitoring (TDM) (dvs. måling av everolimus fullblodnivåer etter venepunktur) brukes til å justere den foreskrevne daglige dosen, for å opprettholde effektive everolimus fullblodkonsentrasjoner, med lavest mulig risiko for AE. I tillegg er TDM et nyttig verktøy for tidlig oppdagelse av manglende overholdelse, og kan også brukes til å overvåke effekten av medikament-interaksjoner og mateffekter. Mens TDM, ifølge internasjonal konsensus, har vært vanlig i transplantasjonsmedisin i 10 år, har det ikke vært implementert i onkologi. Betydningen av TDM i onkologi er imidlertid støttet av tidligere forskning som viste en 2 ganger økt bunnkonsentrasjon (Cmin) av everolimus fullblod med en kortsiktig risiko for grad ≥ 3 lungehendelser (relativ risiko [RR] 1,9; 95 % KI 1,1-3,3], stomatitthendelser (RR 1,5; 95 % KI 1,1-2,1) og metabolske hendelser (RR 1,3 95 % 1,0-1,7). Dessuten ble det observert et eksponering-toksisitetsforhold for everolimus hos pasienter med skjoldbruskkjertelkreft, siden initiale everolimuskonsentrasjoner kan være assosiert med tidlig toksisitet (< 12 uker), dvs. stomatitt. Imidlertid er sammenhengen mellom innledende everolimus-målinger og langsiktige bivirkninger (≥ 12 uker, f.eks. pneumonitt, anoreksi og anemi) av hvilken som helst grad og behovet for dosereduksjoner av everolimus kunne ikke gjøres. Siden en bunnkonsentrasjon på omtrent 18 µg/L var assosiert med toksisitet, antar etterforskerne at det øvre terapeutiske vinduet for everolimus i onkologisk setting vil være ±18 µg/L. Derfor ble en øvre terskel på >18 µg/L vurdert for denne studien. Tilsvarende ble det observert en tendens til forbedret PFS og total overlevelse (OS) når CminSS var over 14,1 μg/L. Dette kan være den nedre grensen for det terapeutiske vinduet.

Imidlertid eksisterer følgende kunnskapshull: 1. Det er ukjent om everolimus bunnnivåer i fullblod (over tid) forutsier langsiktige bivirkninger (≥12 uker, f.eks. pneumonitt, anoreksi og anemi). 2. Det optimale konsentrasjonsområdet for everolimus, for behandling av mBC, mRCC eller (p)NET er ukjent, spesielt den øvre grensen forbundet med toksisitet. 3. Det er ukjent hvilket everolimus-konsentrasjonsnivå som er assosiert med behovet for dosereduksjoner av everolimus.

For å kvantifisere utfallstoksisiteten, kan antall dosereduksjoner undersøkes, da dette er summen av alle forskjellige toksisiteter pasienter opplever, og dette er også toksisitetene som fører til klinisk handling av behandlende lege. Videre er spesielt alle NCI-CTCAE v4.0 grad ≥2 viktige, og spesiell oppmerksomhet bør rettes mot bivirkninger som er svært utbredt, objektivt målbare, klinisk relevante og/eller ikke kan behandles. Disse bivirkningene vil føre til dosereduksjoner eller seponering av behandlingen.

Doseindividualisering basert på den målte legemiddelkonsentrasjonen kan teoretisk resultere i mindre toksisitet og mer effekt. Ytterligere studier er nødvendig for å bestemme den kliniske nytten av TDM for everolimus i onkologiske omgivelser. Bestemmelse av everolimus-konsentrasjoner ved utbruddet av alvorlige bivirkninger (doseavbrudd eller -reduksjoner) og sykdomsprogresjon kan muliggjøre bedre forståelse av patofysiologi, og tillate dosereduksjon i rett øyeblikk i stedet for medikamentabstinenser hos pasienter med høye everolimus-konsentrasjoner. Den kliniske effekten av denne tilnærmingen kan være stor, siden everolimus-behandlingsoptimalisering er bedre enn unødvendig bytte til neste linje med palliativ behandling hos disse onkologiske pasientene. Dette støttes av studien av Generali et al., som fant kombinasjonen av everolimus pluss exemestaan ​​som første- eller andrelinjebehandling for mBC-pasienter mer effektiv enn flere kjemoterapiregimer som ble rapportert i litteraturen. Videre er det viktig å innse at startkonsentrasjonen (< 12 uker) ikke reflekterer en endring i steady-state bunnkonsentrasjon over tid (≥12 uker) på grunn av ulike årsaker. Noen av dem er legemiddelinteraksjoner, effekter på mat med høyt fettinnhold, endring i hematokrit, manglende overholdelse, dosereduksjoner og avbrudd av everolimus-behandlingen.

Oppfølging av everolimus-konsentrasjonen over tid innebærer hyppige farmakokinetiske prøvetaking (blodprøver). I dag bestemmes eksponering for everolimus ved måling av everolimus-konsentrasjon i fullblod. Derfor er en venepunktur alltid nødvendig. Dette er invasivt og krever at pasienter kommer til sykehuset. Det ville være praktisk for pasienter å få sin everolimus-konsentrasjon bestemt ved analyse av tørket blodflekk (DBS). Med DBS er det bare nødvendig med en enkelt dråpe blod fra fingeren, som kan gjøres hjemme og sendes med vanlig post for analyse. Tidligere studier har vist gjennomførbarheten av DBS-tilnærmingen i onkologisk setting. Legen kan dra nytte av den enkle DBS-prøvetakingsmetoden som gir resultater i tide før pasienten besøker klinikken for sin (rutinemessige) kontroll.

Tidligere metoder for måling av everolimus ved hjelp av DBS er utviklet. Tidligere har det blitt lagt vekt på utvikling og analytisk validering av analysen mens den kliniske valideringen var av mindre betydning. Noe informasjon er samlet innen transplantasjonsmedisin. Hos pasienter med kreft er imidlertid sammenhengen mellom everolimus DBS-konsentrasjoner og fullblodkonsentrasjon ukjent. Videre mangler informasjon om den viktige everolimus hematokriteffekten i DBS ved høye konsentrasjonsnivåer som er vanlige i onkologipopulasjonen. Derfor er det sekundære målet å bestemme everolimus-konsentrasjonen samlet med DBS fra et fingerstikk og DBS-papir tilsatt en dråpe venepunktert fullblod som inneholder everolimus.