Everolimus TDM a hosszú távú toxicitás előrejelzésére (Foresight)

Az everolimusz a rapamicin (mTOR) emlős célpontjának orális inhibitora, amely a foszfatidil-inozitol-3-kináz/Akt útvonal kulcsfontosságú jelátviteli molekulája. Ez az útvonal, amely szabályozza a sejtnövekedést, a proliferációt, az anyagcserét, a túlélést és az angiogenezist, gyakran nem szabályozott humán rákos megbetegedések esetén, és így racionális célpontja a rákellenes terápia számára. Az everolimuszt jelenleg az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) hagyta jóvá különböző szilárd rosszindulatú daganatok kezelésére.

A metasztatikus (hormonreceptor [HR]-pozitív, HER2-negatív) emlőrák (BC), előrehaladott vagy nem reszekálható pancreas neuroendokrin daganatok (pNET), gasztrointesztinális vagy tüdő eredetű és áttétes vesesejtes karcinóma (mRCC) rossz kimenetelű betegségek. Az everolimusz a palliatív kezelés része, és növeli a betegek medián progressziómentes túlélését (PFS): 4,6 hónap áttétes BC (mBC), 7 hónap pNET és 3 hónap mRCC esetén. Azonban a súlyos nemkívánatos események (AE) gyakran előfordulnak; szájgyulladás legfeljebb 67%, nem fertőző tüdőgyulladás (NIP) legfeljebb 15%. Ez csökkenti az everolimusz hatékonyságát, mivel a mellékhatásokat dóziscsökkentéssel, a kezelés megszakításával vagy akár az everolimusz teljes leállításával kezelik.

Az everolimusz nagy egyéni farmakokinetikai eltéréseket mutat a teljes vér koncentrációjában, az orális gyógyszerelégtelenség, a betegek nem-megfelelősége miatt (pl. kábítószerrel összefüggő toxicitás, elfelejtés és/vagy túlzott használat miatt), gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások egyidejű gyógyszerekkel és sok más tényező. Ezenkívül az everolimusz populációs farmakokinetikájának eltéréseit az everolimusz hematokrit hatása okozza. Ez a hatás magas everolimusz-koncentráció mellett alacsony hematokrit értékekkel kombinálva jelentkezik, ami valószínűleg az onkológiai populációra jellemző. A vérszegénység magas incidenciáját írták le everolimusszal kezelt onkológiai betegeknél, ez 32,1% (CI=17,5-51,3%) minden fokozatú (1-4. fokozat) toxicitásra és 6,9% (95% CI=4,1-11,3%) nagyfokú (3-4. fokozatú) toxicitás esetén. Ezért a vizsgálatok az everolimusz teljes vérkoncentrációjának korrigálását javasolták a hematokrit meghatározásához.

Az egyének közötti nagyon eltérő teljes vérkoncentráció szupraterápiás vagy szubterápiás expozíciós szintet, és ennek következtében túl- vagy alulkezelést eredményezhet. A szisztémás expozíció betegek közötti eltérései ellenére az everolimuszt jelenleg rögzített dózisban írják fel. Tekintettel a szűk terápiás indexre és a pozitív expozíció-hatékonyság összefüggésre, indokolt az everolimusz farmakokinetikailag irányított adagolása, más néven terápiás gyógyszermonitoring (TDM). Egy ilyen megközelítés elméletileg hozzájárulhat egy személyre szabott everolimusz-kezeléshez, jobb terápiás hatékonysággal és csökkenti a toxicitás kockázatát. Mivel a napi everolimusz adagolás dózisarányosságot és lineáris farmakokinetikát mutat, ez könnyen alkalmazhatónak tűnik. Ezenkívül az orvos mérlegelése alapján az adag csökkentésére vonatkozó követelmények támogathatók, ha ismert, hogy az everolimusz legalacsonyabb szintjénél javasolt az adag csökkentése.

Terápiás-gyógyszer-monitoring (TDM) (azaz. az everolimusz teljes vérszintjének mérése vénapunkció után) az előírt napi adag beállítására, az everolimusz teljes vér hatékony koncentrációjának fenntartására, a mellékhatások lehető legkisebb kockázata mellett. Ezen túlmenően, a TDM hasznos eszköz a nem-adherencia korai kimutatására, és felhasználható a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások és az élelmiszer-hatások hatásainak nyomon követésére is. Míg a TDM nemzetközi konszenzus szerint 10 éve általános a transzplantációs gyógyászatban, addig az onkológiában nem alkalmazzák. A TDM onkológiában betöltött jelentőségét azonban alátámasztják korábbi kutatások, amelyek az everolimusz teljes vér legalacsonyabb koncentrációjának (Cmin) kétszeresére emelkedését mutatták ki, rövid távú, ≥ 3-as fokozatú tüdőesemények kockázatával (relatív kockázat [RR] 1,9; 95% CI 1,1-3,3], stomatitis események (RR 1,5; 95% CI 1,1-2,1) és metabolikus események (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Ezenkívül az everolimusz expozíció-toxicitási összefüggését figyelték meg pajzsmirigyrákos betegeknél, mivel az everolimusz kezdeti koncentrációja korai toxicitással (<12 hét), azaz szájgyulladással hozható összefüggésbe. Azonban a kezdeti everolimusz mérések és a hosszú távú nemkívánatos események (≥ 12 hét, pl. pneumonitis, anorexia és vérszegénység) bármilyen súlyosságú, és az everolimusz adagjának csökkentését nem tudták tenni. Mivel a körülbelül 18 µg/l-es minimális koncentráció toxicitással járt, a kutatók azt feltételezik, hogy az everolimusz felső terápiás ablaka onkológiai környezetben ±18 µg/L lesz. Ezért ebben a vizsgálatban egy >18 µg/l-es felső küszöbértéket vettek figyelembe. Hasonlóképpen, a PFS és az általános túlélés (OS) javulására való hajlamot figyeltek meg, ha a CminSS 14,1 μg/l felett volt. Ez lehet a terápiás ablak alsó határa.

Azonban a következő tudásbeli hiányosságok vannak: 1. Nem ismert, hogy az everolimusz minimális teljes vérszintje (idővel) előrejelzi-e a hosszú távú mellékhatásokat (≥12 hét, pl. tüdőgyulladás, étvágytalanság és vérszegénység). 2. Az everolimusz optimális koncentrációtartománya mBC, mRCC vagy (p)NET kezelésére nem ismert, különösen a toxicitás felső határa. 3. Nem ismert, hogy az everolimusz koncentrációjának milyen szintje van összefüggésben az everolimusz adagjának csökkentésének szükségességével.

A kimenetelű toxicitás számszerűsítése érdekében a dóziscsökkentések száma vizsgálható, mivel ez a betegek által tapasztalt összes különböző toxicitás összege, és ezek azok a toxicitások is, amelyek a kezelőorvos klinikai intézkedéséhez vezetnek. Ezenkívül különösen az összes NCI-CTCAE v4.0 ≥2 fokozat fontos, és különös figyelmet kell fordítani azokra a mellékhatásokra, amelyek nagymértékben elterjedtek, objektíven mérhetők, klinikailag relevánsak és/vagy nem kezelhetők. Ezek a nemkívánatos események dóziscsökkentéshez vagy a terápia leállításához vezetnek.

A mért gyógyszerkoncentráción alapuló dózis egyéni meghatározása elméletileg kisebb toxicitást és nagyobb hatékonyságot eredményezhet. További vizsgálatok szükségesek a TDM klinikai alkalmazhatóságának meghatározásához everolimusz esetében onkológiai körülmények között. Az everolimusz koncentrációjának meghatározása a súlyos nemkívánatos események (az adagolás megszakítása vagy csökkentése) és a betegség progressziója esetén lehetővé teheti a patofiziológia jobb megértését, lehetővé téve a dózis megfelelő pillanatban történő csökkentését a gyógyszer megvonása helyett a magas everolimuszkoncentrációjú betegeknél. Ennek a megközelítésnek a klinikai hatása nagy lehet, mivel ezeknél az onkológiai betegeknél az everolimusz kezelés optimalizálása jobb, mint a szükségtelen átállás a következő palliatív kezelési vonalra. Ezt támasztja alá Generali és munkatársai tanulmánya, amely szerint az everolimusz és az exemesztán kombinációja, mint első vagy második vonalbeli terápia mBC-s betegeknél, hatékonyabb, mint az irodalomban közölt számos kemoterápia. Ezenkívül fontos felismerni, hogy a kezdeti koncentráció (< 12 hét) nem tükrözi az egyensúlyi állapot mélyponti koncentrációjának időbeli változását (≥12 hét) különböző okok miatt. Ezek közül néhány a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás, a magas zsírtartalmú élelmiszerek hatásai, a hematokrit változása, az adherencia, a dóziscsökkentés és az everolimusz-kezelés megszakítása.

Az everolimusz koncentrációjának időbeli nyomon követése gyakori farmakokinetikai mintavételt (vérvételt) jelent. Manapság az everolimusz expozíciót a teljes vér everolimusz koncentrációjának mérésével határozzák meg. Ezért a vénapunkció mindig szükséges. Ez invazív, és a betegeknek kórházba kell menniük. Kényelmes lenne, ha a betegek everolimusz-koncentrációját szárított vérfolt (DBS) analízissel határoznák meg. A DBS-sel csak egyetlen csepp vérre van szükség az ujjból, amit otthon is megtehet, és postai úton is elküldheti elemzésre. Korábbi tanulmányok kimutatták a DBS megközelítés megvalósíthatóságát onkológiai környezetben. Az orvos számára előnyös lehet a DBS mintavételi módszer egyszerűsége, amely időben biztosítja az eredményeket, mielőtt a beteg felkeresné a (rutin) ellenőrzést.

Korábbi módszereket fejlesztettek ki az everolimusz DBS segítségével történő mérésére. Korábban az assay fejlesztésére és analitikai validálására helyezték a hangsúlyt, míg a klinikai validálásnak kisebb jelentősége volt. Néhány információt gyűjtöttek a transzplantációs gyógyászatban. Azonban rákos betegeknél az everolimusz DBS-koncentrációi és a teljes vér koncentrációja közötti összefüggés nem ismert. Ezen túlmenően hiányoznak az onkológiai populációban gyakori, magas koncentrációjú everolimusz hematokrit hatásáról szóló információk DBS-ben. Ezért a másodlagos cél a DBS-sel gyűjtött everolimusz-koncentráció meghatározása ujjbegyből és DBS-papírból, amelyet egy csepp everolimuszt tartalmazó, vénás szúrt teljes vérrel megtapasztottunk.