Everolimus TDM do przewidywania długoterminowej toksyczności (Foresight)

Everolimus jest doustnym inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR), kluczowej cząsteczki transdukcji sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu/Akt. Szlak ten, który reguluje wzrost komórkowy, proliferację, metabolizm, przeżycie i angiogenezę, jest często rozregulowany w ludzkich nowotworach, a zatem jest racjonalnym celem terapii przeciwnowotworowej. Everolimus jest obecnie zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia różnych litych nowotworów złośliwych.

Przerzutowy (hormon-receptor [HR]-dodatni, HER2-ujemny) rak piersi (BC), zaawansowane lub nieoperacyjne guzy neuroendokrynne trzustki (pNET), przewodu pokarmowego lub płuc oraz przerzutowy rak nerkowokomórkowy (mRCC) są chorobami o złym rokowaniu. Ewerolimus jest częścią leczenia paliatywnego i zwiększa medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS) pacjentów o 4,6 miesiąca w przerzutowym BC (mBC), 7 miesięcy w pNET i 3 miesiące w mRCC. Jednak poważne zdarzenia niepożądane (AE) występują często; zapalenie jamy ustnej do 67%, niezakaźne zapalenie płuc (NIP) do 15%. Zmniejsza to skuteczność ewerolimusu, ponieważ AE można opanować poprzez zmniejszenie dawki, przerwanie leczenia lub nawet całkowite odstawienie ewerolimusu.

Ewerolimus wykazuje duże międzyosobnicze zróżnicowanie farmakokinetyczne stężeń w pełnej krwi, spowodowane zmiennością dostępności leku doustnego, nieprzestrzeganiem zaleceń przez pacjentów (np. z powodu toksyczności związanej z narkotykami, zapominania i/lub nadużywania), interakcje lek-lek ze współleczeniem i wiele innych czynników. Ponadto zmienność farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu jest spowodowana efektem hematokrytu ewerolimusu. Efekt ten występuje przy wysokich stężeniach ewerolimusu w połączeniu z niskimi wartościami hematokrytu, co prawdopodobnie ma miejsce w populacji onkologicznej. Opisano dużą częstość występowania niedokrwistości u pacjentów onkologicznych leczonych ewerolimusem, wynoszącą odpowiednio 32,1% (CI=17,5-51,3%) dla toksyczności wszystkich stopni (stopień 1-4) i 6,9% (95% CI=4,1-11,3%) dla toksyczności wysokiego stopnia (stopnia 3-4). Dlatego w badaniach zaleca się skorygowanie stężenia ewerolimusu we krwi pełnej w celu oznaczenia hematokrytu.

Bardzo różne stężenia w pełnej krwi u poszczególnych osób mogą skutkować wyższymi lub subterapeutycznymi poziomami ekspozycji, a w konsekwencji odpowiednio nadmiernym lub niewystarczającym leczeniem. Pomimo zmienności między pacjentami w ekspozycji ogólnoustrojowej, ewerolimus jest obecnie przepisywany w ustalonej dawce. Biorąc pod uwagę wąski indeks terapeutyczny i pozytywny związek między ekspozycją a skutecznością, istnieje uzasadnienie dla dawkowania ewerolimusu na podstawie farmakokinetyki, znanego również jako terapeutyczne monitorowanie leku (TDM). Takie podejście mogłoby teoretycznie przyczynić się do opracowania dostosowanego leczenia ewerolimusem o zwiększonej skuteczności terapeutycznej i zmniejszonym ryzyku toksyczności. Ponieważ codzienne dawkowanie ewerolimusu wykazuje proporcjonalność dawki i liniową farmakokinetykę, wydaje się, że jest to łatwe do zastosowania. Ponadto wymagania dotyczące zmniejszenia dawki według uznania lekarza mogą być uzasadnione, gdy wiadomo, przy jakim minimalnym stężeniu ewerolimusu zaleca się zmniejszenie dawki.

Monitorowanie leków terapeutycznych (TDM) (tj. pomiar stężenia ewerolimusu we krwi pełnej po nakłuciu żyły) służy do dostosowania przepisanej dawki dobowej w celu utrzymania skutecznego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej przy możliwie najniższym ryzyku AE. Ponadto TDM jest użytecznym narzędziem do wczesnego wykrywania nieprzestrzegania zaleceń i może być również używany do monitorowania skutków interakcji lek-lek i wpływu żywności. O ile TDM, zgodnie z międzynarodowym konsensusem, jest powszechne w medycynie transplantacyjnej od 10 lat, o tyle nie zostało wdrożone w onkologii. Znaczenie TDM w onkologii potwierdzają jednak wcześniejsze badania, które wykazały 2-krotnie zwiększone minimalne stężenie (Cmin) ewerolimusu we krwi pełnej z krótkoterminowym ryzykiem incydentów płucnych stopnia ≥ 3 (ryzyko względne [RR] 1,9; 95% CI 1,1-3,3], zdarzenia zapalenia jamy ustnej (RR 1,5; 95% CI 1,1-2,1) i zdarzenia metaboliczne (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Ponadto obserwowano zależność ewerolimusu od narażenia na toksyczność u pacjentów z rakiem tarczycy, ponieważ początkowe stężenia ewerolimusu mogły być związane z wczesną toksycznością (< 12 tygodni), tj. zapaleniem jamy ustnej. Jednak związek między początkowymi pomiarami ewerolimusu a długotrwałymi zdarzeniami niepożądanymi (≥ 12 tygodni, np. zapalenie płuc, jadłowstręt i niedokrwistość) dowolnego stopnia i nie było potrzeby zmniejszenia dawki ewerolimusu. Ponieważ minimalne stężenie około 18 µg/l wiązało się z toksycznością, badacze zakładają, że górne okno terapeutyczne ewerolimusu w warunkach onkologicznych wyniesie ±18 µg/l. Dlatego w tym badaniu przyjęto górny próg >18 µg/l. Podobnie zaobserwowano tendencję do poprawy PFS i przeżycia całkowitego (OS), gdy CminSS wynosiło powyżej 14,1 µg/l. Może to być dolna granica okna terapeutycznego.

Istnieją jednak następujące luki w wiedzy: 1. Nie wiadomo, czy najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi (w czasie) pozwalają przewidywać długoterminowe zdarzenia niepożądane (≥12 tygodni, np. zapalenie płuc, jadłowstręt i anemia). 2. Optymalny zakres stężeń ewerolimusu w leczeniu mBC, mRCC lub (p)NET jest nieznany, zwłaszcza górna granica związana z toksycznością. 3. Nie wiadomo, jaki poziom stężenia ewerolimusu wiąże się z koniecznością zmniejszenia dawki ewerolimusu.

W celu ilościowego określenia toksyczności wynikowej można zbadać liczbę redukcji dawek, ponieważ jest to suma wszystkich różnych toksyczności doświadczanych przez pacjentów i są to również toksyczności, które prowadzą do podjęcia działań klinicznych przez lekarza prowadzącego. Ponadto ważne są zwłaszcza wszystkie stopnie ≥2 wg NCI-CTCAE v4.0, a szczególną uwagę należy zwrócić na AE, które są bardzo rozpowszechnione, obiektywnie mierzalne, istotne klinicznie i/lub nieuleczalne. Te zdarzenia niepożądane będą prowadzić do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Indywidualizacja dawki w oparciu o zmierzone stężenie leku mogłaby teoretycznie skutkować mniejszą toksycznością i większą skutecznością. Konieczne są dalsze badania w celu określenia przydatności klinicznej TDM dla ewerolimusu w warunkach onkologicznych. Oznaczenie stężenia ewerolimusu na początku ciężkich AE (przerwanie lub zmniejszenie dawki) i progresji choroby może pozwolić na lepsze zrozumienie patofizjologii, pozwalając na zmniejszenie dawki we właściwym momencie zamiast odstawienia leku u pacjentów z wysokim stężeniem ewerolimusu. Wpływ kliniczny takiego podejścia może być duży, ponieważ optymalizacja leczenia ewerolimusem jest lepsza niż niepotrzebne przełączanie do kolejnej linii leczenia paliatywnego u tych pacjentów onkologicznych. Potwierdzają to badania przeprowadzone przez Generali i wsp., w których stwierdzono, że połączenie ewerolimusu z eksemestanem jako terapii pierwszego lub drugiego rzutu u pacjentów z mBC jest bardziej skuteczne niż kilka schematów chemioterapii opisanych w literaturze. Ponadto należy zdawać sobie sprawę, że początkowe stężenie (< 12 tygodni) nie odzwierciedla zmiany minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym w czasie (≥12 tygodni) z różnych powodów. Niektóre z nich to interakcje lek-lek, wpływ pokarmów bogatych w tłuszcze, zmiana hematokrytu, nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich, zmniejszenie dawki i przerwanie leczenia ewerolimusem.

Obserwacja stężenia ewerolimusu w czasie wymaga częstego pobierania próbek farmakokinetycznych (pobieranie krwi). Obecnie ekspozycję na ewerolimus określa się na podstawie pomiaru stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Dlatego nakłucie żyły jest zawsze konieczne. Jest to inwazyjne i wymaga przybycia pacjentów do szpitala. Dla pacjentów wygodne byłoby oznaczanie stężenia ewerolimusu za pomocą analizy wysuszonej plamki krwi (DBS). W przypadku DBS potrzebna jest tylko jedna kropla krwi z palca, którą można wykonać w domu i przesłać pocztą do analizy. Wcześniejsze badania wykazały wykonalność podejścia DBS w warunkach onkologicznych. Lekarz może skorzystać z łatwości metody pobierania próbek DBS, dostarczając wyniki w odpowiednim czasie, zanim pacjent odwiedzi klinikę na (rutynową) kontrolę.

Opracowano wcześniejsze metody pomiaru ewerolimusu za pomocą DBS. W przeszłości nacisk kładziono na rozwój i analityczną walidację testu, podczas gdy walidacja kliniczna miała mniejsze znaczenie. Pewne informacje zostały zebrane w medycynie transplantacyjnej. Jednak u pacjentów z chorobą nowotworową korelacja między stężeniem ewerolimusu DBS a stężeniem we krwi pełnej jest nieznana. Ponadto brakuje informacji dotyczących istotnego wpływu ewerolimusu na hematokryt w DBS przy wysokich stężeniach powszechnych w populacji onkologicznej. Dlatego też celem drugorzędnym jest oznaczenie stężenia ewerolimusu pobranego za pomocą DBS z nakłucia palca i bibuły DBS wzbogaconej kroplą krwi pełnej zawierającej ewerolimus z nakłucia żyły.