장기적인 독성을 예측하는 Everolimus TDM (Foresight)
최저 혈중 농도 추적 관찰을 통한 에베로리무스 장기 부작용 발생 순간 예측
전이성(HR-양성, HER2-음성) 유방암(BC), 췌장(pNET), 위장관 또는 폐 기원의 진행성 또는 절제 불가능한 신경내분비 종양 및 전이성 신장 세포 암종(mRCC)은 결과가 좋지 않은 질병입니다. Everolimus는 전이성 BC(mBC)에서 4.6개월, (p)NET에서 7개월, mRCC에서 3개월로 환자의 무진행 생존(PFS) 중앙값을 증가시킵니다. 그러나 심각한 부작용(AE)이 자주 발생합니다. 이는 에베로리무스의 효과를 감소시키는데, 이는 AE가 용량 감소, 치료 중단 또는 심지어 에베로리무스의 완전한 중단으로 관리되기 때문입니다.
치료 약물 모니터링(TDM)은 AE의 가능한 가장 낮은 위험으로 효과적인 에베로리무스 전혈 농도를 유지하기 위해 처방된 일일 용량을 조정하는 데 사용됩니다. everolimus TDM은 이식 의학에서 일반적이었지만 종양학에서는 시행되지 않았습니다.
종양학에서 TDM의 중요성은 2배 증가된 에베로리무스 전혈 최저 농도가 3등급 이상의 폐렴, 구내염 및 대사 사건의 단기 위험과 관련이 있음을 보여준 이전 연구에 의해 뒷받침됩니다. 또한 초기 에베로리무스 농도가 초기 독성(< 12주, 예: 구염). 그러나 초기 에베로리무스 측정과 장기 AE(≥12주, 예: 모든 등급의 폐렴, 식욕부진 및 빈혈) 및 에베로리무스 용량 감소의 필요성은 만들어질 수 없었습니다. ±>18 µg/L 수준은 독성과 관련이 있기 때문에 연구자들은 종양학 환경에서 everolimus의 상위 치료 범위가 ±18 µg/L일 것이라고 가정합니다. 유사하게, 정상 상태의 Cmin이 14.1μg/L 이상인 경우 PFS 및 전체 생존율이 개선되는 경향이 관찰되었습니다. 이것은 치료 창의 하한선인 것 같습니다.
종양학 환경에서 에베로리무스 TDM의 타당성에 대한 합의가 이루어지기 전에 다음과 같은 여러 가지 질문(지식 격차)에 대한 답변이 필요합니다. 1. 에베로리무스 전혈 최저 수준(시간이 지남에 따라)이 장기 AE를 예측하는지 여부는 알려지지 않았습니다. 2. mBC, mRCC 또는 (p)NET 치료와 함께 에베로리무스의 최적 농도 범위, 특히 독성과 관련된 상한선은 알려져 있지 않습니다. 3. 에베로리무스 농도 수준이 에베로리무스 용량 감소의 필요성과 관련이 있는지는 알려져 있지 않습니다.
연구 개요
상태
상세 설명
에베로리무스는 포스파티딜이노시톨 3-키나제/Akt 경로의 주요 신호 전달 분자인 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 경구용 억제제입니다. 세포 성장, 증식, 대사, 생존 및 혈관신생을 조절하는 이 경로는 인간 암에서 자주 조절되지 않으므로 항암 요법의 합리적인 표적입니다. Everolimus는 현재 유럽 의약품청(EMA)과 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 다양한 고형 악성 종양 치료에 사용됩니다.
전이성(호르몬 수용체[HR] 양성, HER2 음성) 유방암(BC), 췌장(pNET), 위장관 또는 폐 기원의 진행성 또는 절제 불가능한 신경내분비 종양 및 전이성 신장 세포 암종(mRCC)은 결과가 좋지 않은 질병입니다. Everolimus는 완화 치료의 일부이며 전이성 BC(mBC)에서 4.6개월, pNET에서 7개월, mRCC에서 3개월로 환자의 무진행 생존(PFS) 중앙값을 증가시킵니다. 그러나 심각한 부작용(AE)이 자주 발생합니다. 구내염 최대 67%, 비감염성 폐렴(NIP) 최대 15%. 이는 에베로리무스의 효과를 감소시키는데, 이는 AE가 용량 감소, 치료 중단 또는 심지어 에베로리무스의 완전한 중단으로 관리되기 때문입니다.
에베로리무스는 경구 약물 가용성의 가변성, 환자 비순응도(예: 약물 관련 독성, 망각 및/또는 남용으로 인해), 병용 약물과의 약물-약물 상호 작용 및 기타 여러 요인. 또한, 에베로리무스의 집단 약동학의 변화는 에베로리무스의 헤마토크리트 효과에 의해 야기됩니다. 이 효과는 낮은 헤마토크리트 값과 함께 높은 에베로리무스 농도에서 나타나며, 이는 종양학적 집단의 경우일 가능성이 높습니다. 에베로리무스로 치료받은 종양학 환자에서 빈혈의 높은 발생률은 각각 32.1%(CI=17.5-51.3%)인 것으로 기술되었습니다. 모든 등급(등급 1-4) 독성 및 6.9%(95% CI=4.1-11.3%) 고급(등급 3-4) 독성에 대해. 따라서 연구에서는 헤마토크리트 측정을 위해 에베로리무스 전혈 농도를 보정하도록 권장했습니다.
개인 간의 매우 다른 전혈 농도는 치료 수준 이상 또는 치료 수준 이하의 노출 수준을 초래할 수 있으며 결과적으로 각각 과잉 치료 또는 과소 치료를 초래할 수 있습니다. 전신 노출의 환자 간 가변성에도 불구하고 에베로리무스는 현재 고정 용량으로 처방되고 있습니다. 좁은 치료 지수와 긍정적인 노출-효능 관계를 감안할 때, 에베로리무스의 치료 약물 모니터링(TDM)으로도 알려진 약동학적 가이드 투여에 대한 근거가 있습니다. 이러한 접근 방식은 이론적으로 치료 효능이 개선되고 독성 위험이 감소된 맞춤형 에베로리무스 치료에 기여할 수 있습니다. 일일 에베로리무스 투여는 용량 비례성과 선형 약동학을 보여주기 때문에 쉽게 적용할 수 있을 것 같습니다. 또한 의사의 재량에 따른 용량 감소 요건은 에베로리무스 최저 수준에서 용량 감소가 권장되는 경우 이를 뒷받침할 수 있습니다.
치료 약물 모니터링(TDM)(예: 정맥 천자 후 에베로리무스 전혈 수치 측정)은 AE의 가능한 가장 낮은 위험으로 효과적인 에베로리무스 전혈 농도를 유지하기 위해 처방된 일일 용량을 조정하는 데 사용됩니다. 또한 TDM은 비순응도를 조기에 감지하는 데 유용한 도구이며 약물 간 상호 작용 및 식품 효과의 영향을 모니터링하는 데에도 사용할 수 있습니다. 국제 합의에 따르면 TDM은 이식 의학에서 10년 동안 일반적이었지만 종양학에서는 시행되지 않았습니다. 그러나 종양학에서 TDM의 중요성은 3등급 이상의 폐 사건의 단기 위험(상대 위험[RR] 1.9; 95% CI 1.1-3.3], 구내염 사건(RR 1.5; 95% CI 1.1-2.1) 및 대사 사건(RR 1.3 95% 1.0-1.7). 또한 초기 에베롤리무스 농도가 초기 독성(< 12주), 즉 구내염과 관련될 수 있기 때문에 갑상선암 환자에서 에베로리무스의 노출-독성 관계가 관찰되었습니다. 그러나 초기 에베로리무스 측정과 장기 AE(≥ 12주, 예: 모든 등급의 폐렴, 식욕부진 및 빈혈) 및 에베로리무스 용량 감소의 필요성은 만들어질 수 없었습니다. 약 18μg/L의 최저 농도가 독성과 관련이 있기 때문에 연구자들은 종양학 환경에서 everolimus의 상위 치료 범위가 ±18μg/L일 것이라고 가정합니다. 따라서 이 연구에서는 >18μg/L의 상한 임계값을 고려했습니다. 유사하게, CminSS가 14.1μg/L 이상일 때 PFS 및 전체 생존(OS)이 개선되는 경향이 나타났습니다. 이것은 치료 창의 하한일 수 있습니다.
그러나 다음과 같은 지식 격차가 존재합니다. 1. 에베로리무스 최저 전혈 농도(시간 경과에 따라)가 장기 AE(≥12주, 예: 폐렴, 식욕 부진 및 빈혈). 2. mBC, mRCC 또는 (p)NET 치료를 위한 에베로리무스의 최적 농도 범위, 특히 독성과 관련된 상한선은 알려져 있지 않습니다. 3. 에베로리무스 농도 수준이 에베로리무스 용량 감소의 필요성과 관련이 있는지는 알려져 있지 않습니다.
결과 독성을 정량화하기 위해 용량 감소 횟수를 조사할 수 있습니다. 용량 감소 횟수는 환자가 경험하는 모든 다양한 독성의 합계이며 치료 의사의 임상 조치로 이어지는 독성이기도 합니다. 또한, 특히 모든 NCI-CTCAE v4.0 등급 ≥2가 중요하며, 널리 퍼져 있고, 객관적으로 측정 가능하고, 임상적으로 관련이 있거나 치료할 수 없는 AE에 특별한 주의를 기울여야 합니다. 이러한 AE는 용량 감소 또는 치료 중단으로 이어질 것입니다.
측정된 약물 농도를 기반으로 한 용량 개별화는 이론적으로 독성이 적고 효능이 더 높을 수 있습니다. 종양학 설정에서 everolimus에 대한 TDM의 임상적 유용성을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 중증 AE(용량 중단 또는 감소) 및 질병 진행의 시작 시 에베로리무스 농도를 결정하면 병태생리학을 더 잘 이해할 수 있어 높은 에베로리무스 농도를 가진 환자에서 약물을 중단하는 대신 적시에 용량을 줄일 수 있습니다. 에베로리무스 치료 최적화가 이러한 종양 환자에서 완화 치료의 다음 라인으로 불필요하게 전환하는 것보다 낫기 때문에 이 접근법의 임상적 영향은 클 수 있습니다. 이는 문헌에 보고된 여러 화학요법보다 더 효과적인 mBC 환자를 위한 1차 또는 2차 요법으로서 에베로리무스와 엑세메스타안의 조합을 발견한 Generali 등의 연구에 의해 뒷받침됩니다. 또한, 초기 농도(< 12주)는 다양한 이유로 인해 시간이 지남에 따라(≥12주) 정상 상태 최저 농도의 변화를 반영하지 않는다는 것을 인식하는 것이 중요합니다. 그들 중 일부는 약물-약물 상호 작용, 고지방 음식 효과, 헤마토크릿의 변화, 비순응, 용량 감소 및 에베로리무스 치료 중단입니다.
시간 경과에 따른 에베로리무스 농도 추적은 빈번한 약동학 샘플링(채혈)을 의미합니다. 요즘 에베로리무스 노출은 전혈에서 에버로리무스 농도 측정으로 결정됩니다. 따라서 정맥 천자는 항상 필요합니다. 이것은 침습적이며 환자가 병원에 와야 합니다. 환자가 혈반(DBS) 분석으로 에베로리무스 농도를 결정하는 것이 편리할 것입니다. DBS를 사용하면 손가락에서 한 방울의 혈액만 필요하며 집에서 분석을 위해 일반 우편으로 보낼 수 있습니다. 이전 연구는 종양학 환경에서 DBS 접근법의 타당성을 보여주었습니다. 의사는 환자가 (일상적인) 검진을 위해 병원을 방문하기 전에 적시에 결과를 제공하는 DBS 샘플링 방법의 용이성으로부터 이점을 얻을 수 있습니다.
DBS를 통한 에베로리무스의 이전 측정 방법이 개발되었습니다. 과거에는 분석법의 개발 및 분석적 검증에 중점을 두었고 임상적 검증은 그다지 중요하지 않았습니다. 이식 의학에서 일부 정보가 수집되었습니다. 그러나 암 환자의 경우 에베로리무스 DBS 농도와 전혈 농도 사이의 상관관계는 알려져 있지 않습니다. 또한, 종양학 집단에서 흔히 발생하는 고농도 수준의 DBS에서 중요한 에베로리무스 헤마토크리트 효과에 관한 정보가 부족합니다. 따라서 두 번째 목적은 에베로리무스를 함유한 정맥 천자 전혈 한 방울을 스파이킹한 손가락 찌름과 DBS 종이에서 DBS로 수집한 에베로리무스 농도를 결정하는 것입니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 장소
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Limburg
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Maastricht, Limburg, 네덜란드, 6202 AZ
- 모병
- Maastricht University Medical Centre
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연락하다:
- S. Croes, PharmD, PhD
- 전화번호: (+31)43 3871431
- 이메일: s.croes@mumc.nl
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연락하다:
- L.M. Knapen, MSc
- 전화번호: (+31)43 3871881
- 이메일: lotte.knapen@mumc.nl
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수석 연구원:
- S. Croes, PharmD PhD
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수석 연구원:
- L.M. Knapen, MSc
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부수사관:
- A. Bast, MD PhD Prof
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부수사관:
- V.C.G. Tjan-Heijnen, MD PhD Prof
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부수사관:
- N.P. van Erp, PharmD PhD
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부수사관:
- M. de Boer, MD PhD
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부수사관:
- I.J.H. Vriens, MD
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부수사관:
- M.J.B. Aarts, MD PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 현재 EMA에 등록된 적응증, 즉 진행성(호르몬 수용체[HR] 양성, HER2 음성) 유방암, 전이성 신장 세포 암종(mRCC) 또는 신경 내분비 종양(NET)과 같은 모든 유형의 암에 대해 에버로리무스로 치료 중인 환자 췌장, 위장 또는 폐 기원.
- 만 18세 이상
- 정보에 입각한 동의서에 서명할 수 있고 서명할 의향이 있음
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의 없음
- 알락시아
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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에베로리무스(아피니토르)
암 치료제로 에버로리무스를 사용하는 환자: 진행성(호르몬 수용체[HR] 양성, HER2 음성) 유방암(BC), 췌장의 진행성 또는 절제 불가능한 신경내분비 종양(pNET), 위장관 또는 폐 기원 및 전이성 신장 세포 암종( mRCC)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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장기 독성을 예측하는 Everolimus TDM
기간: 최대 2년
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높은 에베로리무스 최저 수치(즉,
> 18 ng/mL) NCI-CTCAE v4.0 등급 2, 3 또는 4 후기 AE(즉,
≥ 12주부터 보고된 독성, 예.
최저 농도가 낮은 참가자에 비해 폐렴, 식욕 부진, 빈혈).
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최대 2년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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단기 독성을 예측하는 Everolimus TDM
기간: 최대 2년
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높은 에베로리무스 최저 수치(즉,
> 18 ng/mL) NCI-CTCAE v4.0 등급 2, 3 또는 4 초기 AE(즉,
12주 미만부터 보고된 독성, 예.
최저 농도가 낮은 참가자에 비해 구내염).
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최대 2년
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손가락 찌르기에서 얻은 에베로리무스 농도 DBS와 정맥 천자에서 얻은 전혈의 상관 관계
기간: 최대 2년
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DBS의 Whatman 여과지에서 추출한 건조 모세혈에서 측정한 에베롤리무스 농도와 비교하여 정맥 천자 후 전혈에서 측정한 에베로리무스 농도 사이의 상관관계를 정의합니다.
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최대 2년
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정맥 천자에서 얻은 전혈로 스파이킹된 DBS와 손가락으로 찔린 에베롤리무스 농도 DBS의 상관관계
기간: 최대 2년
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손가락 찌름에서 DBS로 수집한 에베로리무스 농도와 DBS의 Whatman 여과지에서 추출한 정맥 천자 전혈에서 에베로리무스 한 방울로 스파이킹한 DBS 종이 사이의 상관관계를 정의합니다.
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최대 2년
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복용량 감소를 예측하는 Everolimus TDM
기간: 최대 2년
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에베로리무스 전용량(예: 1일 1회 10mg)을 사용하는 환자와 에베로리무스를 감소된 용량으로 사용하는 환자(예:
하루에 한 번 2,5 또는 5mg) 혈액 샘플링의 각 순간마다.
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최대 2년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: S. Croes, PharmD, PhD, Maastricht University Medical Centre+
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NL58486.068.16
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