Everolimus TDM til at forudsige langsigtet toksicitet (Foresight)

Everolimus er en oral hæmmer af pattedyrmålet for rapamycin (mTOR), et nøglesignaltransduktionsmolekyle i phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-vejen. Denne vej, som regulerer cellulær vækst, proliferation, metabolisme, overlevelse og angiogenese, er ofte dysreguleret i humane kræftformer og er derfor et rationelt mål for anticancerterapi. Everolimus er i øjeblikket godkendt af European Medicines Agency (EMA) og U.S. Food and Drug Administration (FDA) til behandling af forskellige solide maligniteter.

Metastatisk (hormon-receptor [HR]-positiv, HER2-negativ) brystkræft (BC), fremskredne eller ikke-operable neuroendokrine tumorer af pancreas (pNET), gastrointestinal eller lunge-oprindelse og metastatisk nyrecellecarcinom (mRCC) er sygdomme med dårligt resultat. Everolimus er en del af palliativ behandling og øger patienters median progressionsfri overlevelse (PFS) med 4,6 måneder i metastatisk BC (mBC), 7 måneder i pNET og 3 måneder i mRCC. Alvorlige bivirkninger (AE'er) forekommer dog hyppigt; stomatitis op til 67 %, ikke-infektiøs pneumonitis (NIP) op til 15 %. Dette reducerer effektiviteten af ​​everolimus, fordi bivirkninger behandles med dosisreduktioner, behandlingsafbrydelser eller endda fuldstændig seponering af everolimus.

Everolimus viser en stor inter-individuel farmakokinetisk variation i fuldblodskoncentrationer på grund af variation i oral tilgængelighed af lægemidler, patienters manglende overholdelse (f.eks. på grund af lægemiddelrelateret toksicitet, glemsel og/eller overforbrug), lægemiddelinteraktioner med samtidig medicin og mange andre faktorer. Desuden er variation i populationsfarmakokinetikken for everolimus forårsaget af everolimus' hæmatokriteffekt. Denne effekt er til stede ved høje everolimus-koncentrationer i kombination med lave hæmatokritværdier, hvilket sandsynligvis vil være tilfældet i den onkologiske population. Høje forekomster af anæmi hos onkologiske patienter behandlet med everolimus er blevet beskrevet, henholdsvis 32,1 % (CI=17,5-51,3 %). for toksiciteter af alle kvaliteter (grad 1-4) og 6,9 % (95 % CI=4,1-11,3 %) for højgradige (grad 3-4) toksiciteter. Derfor har undersøgelser anbefalet at korrigere everolimus fuldblodskoncentrationerne til hæmatokritbestemmelse.

De meget forskellige fuldblodskoncentrationer mellem individer kan resultere i supraterapeutiske eller subterapeutiske eksponeringsniveauer og følgelig i henholdsvis over- eller underbehandling. På trods af variationen mellem patienter i systemisk eksponering, ordineres everolimus i øjeblikket i en fast dosis. I betragtning af det snævre terapeutiske indeks og et positivt eksponering-effektivitetsforhold er der et rationale for farmakokinetisk styret dosering, også kendt som terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) af everolimus. En sådan tilgang kunne teoretisk bidrage til en skræddersyet everolimus-behandling med forbedret terapeutisk effekt og nedsat risiko for toksicitet. Da daglig everolimus-dosering viser dosisproportionalitet og lineær farmakokinetik, ser dette ud til at være let anvendeligt. Ydermere kan krav til dosisreduktion efter lægens skøn understøttes, når det er kendt, ved hvilket everolimus-dalniveau en dosisreduktion anbefales.

Terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) (dvs. måling af everolimus fuldblodsniveauer efter venepunktur) bruges til at justere den ordinerede daglige dosis for at opretholde effektive everolimus fuldblodskoncentrationer med den lavest mulige risiko for AE'er. Derudover er TDM et nyttigt værktøj til tidlig påvisning af manglende overholdelse og kan også bruges til at overvåge virkningerne af lægemiddelinteraktioner og fødevareeffekter. Mens TDM ifølge international konsensus har været almindeligt inden for transplantationsmedicin i 10 år, er det ikke blevet implementeret i onkologien. Betydningen af ​​TDM i onkologi understøttes dog af tidligere forskning, der viste en 2 gange øget dalkoncentration (Cmin) af everolimus fuldblod med en kortvarig risiko for grad ≥ 3 pulmonale hændelser (relativ risiko [RR] 1,9; 95 % CI 1,1-3,3], stomatitishændelser (RR 1,5; 95 % CI 1,1-2,1) og metaboliske hændelser (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Desuden blev der observeret et eksponerings-toksicitetsforhold for everolimus hos patienter med thyreoideacancer, da initiale everolimus-koncentrationer kunne være forbundet med tidlig toksicitet (< 12 uger), dvs. stomatitis. Forbindelsen mellem initiale everolimus-målinger og langvarige bivirkninger (≥ 12 uger, f.eks. pneumonitis, anoreksi og anæmi) af enhver grad, og behovet for everolimus-dosisreduktioner kunne ikke foretages. Da en bundkoncentration på ca. 18 µg/L var forbundet med toksicitet, antager efterforskerne, at det øvre terapeutiske vindue for everolimus i onkologiske omgivelser vil være ±18 µg/L. Derfor blev en øvre tærskel på >18 µg/L overvejet for denne undersøgelse. Tilsvarende blev der observeret en tendens til forbedret PFS og total overlevelse (OS), når CminSS var over 14,1 μg/L. Dette kan være den nedre grænse for det terapeutiske vindue.

Der er dog følgende videnshuller: 1. Det er ukendt, om everolimus dalværdier i fuldblod (over tid) forudsiger langsigtede bivirkninger (≥12 uger, f.eks. pneumonitis, anoreksi og anæmi). 2. Det optimale koncentrationsområde for everolimus til behandling af mBC, mRCC eller (p)NET er ukendt, især den øvre grænse forbundet med toksicitet. 3. Det er ukendt, hvilket everolimus-koncentrationsniveau, der er forbundet med behovet for everolimus-dosisreduktioner.

For at kvantificere udfaldstoksiciteten kan antallet af dosisreduktioner undersøges, da dette er summen af ​​alle forskellige toksiciteter, som patienterne oplever, og disse er også de toksiciteter, der fører til klinisk handling hos den behandlende læge. Ydermere er især alle NCI-CTCAE v4.0 grad ≥2 vigtige, og særlig opmærksomhed bør fokuseres på AE'er, der er meget udbredte, objektivt målbare, klinisk relevante og/eller ikke kan behandles. Disse bivirkninger vil føre til dosisreduktioner eller afbrydelse af behandlingen.

Dosisindividualisering baseret på den målte lægemiddelkoncentration kunne teoretisk resultere i mindre toksicitet og mere effekt. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme den kliniske nytte af TDM for everolimus i onkologiske omgivelser. Bestemmelse af everolimus-koncentrationer ved indtræden af ​​alvorlige AE'er (dosisafbrydelser eller -reduktioner) og sygdomsprogression kan muliggøre en bedre forståelse af patofysiologien, hvilket muliggør dosisreduktion på det rigtige tidspunkt i stedet for medicinabstinenser hos patienter med høje everolimus-koncentrationer. Den kliniske effekt af denne tilgang kan være stor, da everolimus-behandlingsoptimering er bedre end unødvendig skift til næste linie af palliativ behandling hos disse onkologiske patienter. Dette understøttes af undersøgelsen af ​​Generali et al., der fandt kombinationen af ​​everolimus plus exemestaan ​​som første- eller andenlinjebehandling til mBC-patienter mere effektiv end adskillige kemoterapi-regimer, der blev rapporteret i litteraturen. Desuden er det vigtigt at indse, at den initiale koncentration (< 12 uger) ikke afspejler en ændring i steady-state bundkoncentration over tid (≥12 uger) af forskellige årsager. Nogle af dem er lægemiddel-interaktioner, virkninger på fødevarer med højt fedtindhold, en ændring i hæmatokrit, manglende overholdelse, dosisreduktioner og afbrydelser af everolimus-behandlingen.

Opfølgning af everolimus-koncentrationen over tid indebærer hyppige farmakokinetiske prøver (blodudtagninger). I dag bestemmes everolimus eksponering ved everolimus koncentrationsmåling i fuldblod. Derfor er en venepunktur altid nødvendig. Dette er invasivt og kræver, at patienterne kommer på hospitalet. Det ville være bekvemt for patienter at få deres everolimus-koncentration bestemt ved analyse af tørret blodplet (DBS). Med DBS er det kun nødvendigt med en enkelt dråbe blod fra fingeren, hvilket kan gøres hjemme og sendes med almindelig post til analyse. Tidligere undersøgelser har vist gennemførligheden af ​​DBS-tilgangen i onkologiske omgivelser. Lægen kan drage fordel af den lette DBS-prøvetagningsmetode, der giver resultater rettidigt, før patienten besøger klinikken til deres (rutinemæssige) kontrol.

Der er udviklet tidligere metoder til måling af everolimus ved hjælp af DBS. Tidligere har der været lagt vægt på udvikling og analytisk validering af assayet, mens den kliniske validering var af mindre betydning. Nogle oplysninger er blevet indsamlet inden for transplantationsmedicin. Hos patienter med cancer er sammenhængen mellem everolimus DBS-koncentrationer og fuldblodskoncentration imidlertid ukendt. Endvidere mangler information om den vigtige everolimus hæmatokriteffekt i DBS ved høje koncentrationsniveauer, der er almindelige i den onkologiske population. Derfor er det sekundære formål at bestemme everolimus-koncentrationen opsamlet med DBS fra et fingerstik og DBS-papir tilsat en dråbe venepunkteret fuldblod indeholdende everolimus.