Everolimus TDM para predecir la toxicidad a largo plazo (Foresight)

Everolimus es un inhibidor oral de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), una molécula clave de transducción de señales de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt. Esta vía, que regula el crecimiento celular, la proliferación, el metabolismo, la supervivencia y la angiogénesis, está frecuentemente desregulada en los cánceres humanos y, por lo tanto, es un objetivo racional para la terapia contra el cáncer. Everolimus está actualmente aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de diferentes tumores malignos sólidos.

El cáncer de mama (BC) metastásico (receptor de hormonas [HR] positivo, HER2 negativo), los tumores neuroendocrinos avanzados o irresecables de origen pancreático (pNET), gastrointestinal o pulmonar y el carcinoma metastásico de células renales (mRCC) son enfermedades con malos resultados. Everolimus es parte del tratamiento paliativo y aumenta la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes con 4,6 meses en BC metastásico (mBC), 7 meses en pNET y 3 meses en mRCC. Sin embargo, los eventos adversos graves (AA) ocurren con frecuencia; estomatitis hasta el 67%, neumonitis no infecciosa (NIP) hasta el 15%. Esto reduce la eficacia de everolimus, porque los eventos adversos se controlan con reducciones de dosis, interrupciones del tratamiento o incluso la suspensión completa de everolimus.

Everolimus muestra una gran variación farmacocinética interindividual en las concentraciones de sangre total, debido a la variabilidad en la disponibilidad de fármacos orales, el incumplimiento del paciente (p. debido a la toxicidad relacionada con el fármaco, el olvido y/o el uso excesivo), las interacciones farmacológicas con la medicación concomitante y muchos otros factores. Además, la variación en la farmacocinética poblacional de everolimus es causada por el efecto del hematocrito de everolimus. Este efecto está presente en concentraciones altas de everolimus en combinación con valores bajos de hematocrito, lo que probablemente sea el caso en la población oncológica. Se han descrito altas incidencias de anemia en pacientes oncológicos tratados con everolimus, siendo respectivamente del 32,1% (IC=17,5-51,3%) para toxicidades de todos los grados (grados 1-4) y 6,9 % (95 % IC=4,1-11,3 %) para toxicidades de alto grado (grados 3-4). Por lo tanto, los estudios han recomendado corregir las concentraciones de everolimus en sangre total para la determinación del hematocrito.

Las muy diferentes concentraciones en sangre entera entre individuos pueden resultar en niveles de exposición supraterapéuticos o subterapéuticos y, en consecuencia, en un tratamiento excesivo o insuficiente, respectivamente. A pesar de la variabilidad entre pacientes en la exposición sistémica, el everolimus se prescribe actualmente a una dosis fija. Dado el estrecho índice terapéutico y una relación exposición-eficacia positiva, existe una justificación para la dosificación guiada por farmacocinética, también conocida como monitorización terapéutica del fármaco (TDM, por sus siglas en inglés) de everolimus. En teoría, este enfoque podría contribuir a un tratamiento personalizado con everolimus con una mayor eficacia terapéutica y un menor riesgo de toxicidad. Dado que la dosificación diaria de everolimus demuestra proporcionalidad de dosis y farmacocinética lineal, esto parece ser fácilmente aplicable. Además, los requisitos para la reducción de la dosis a discreción de los médicos pueden respaldarse cuando se sabe a qué nivel mínimo de everolimus se recomienda una reducción de la dosis.

Monitoreo de fármacos terapéuticos (TDM) (es decir, medición de los niveles de everolimus en sangre total después de la venopunción) se utiliza para ajustar la dosis diaria prescrita, para mantener concentraciones efectivas de everolimus en sangre total, con el menor riesgo posible de eventos adversos. Además, TDM es una herramienta útil para la detección temprana de la falta de adherencia y también podría usarse para monitorear los efectos de las interacciones farmacológicas y los efectos de los alimentos. Si bien la TDM, según el consenso internacional, ha sido común en la medicina de trasplante durante 10 años, no se ha implementado en oncología. Sin embargo, la importancia de la TDM en oncología está respaldada por investigaciones anteriores que mostraron un aumento de 2 veces en la concentración mínima (Cmin) de everolimus en sangre entera con un riesgo a corto plazo de eventos pulmonares de grado ≥ 3 (riesgo relativo [RR] 1,9; 95% IC 1.1-3.3], eventos de estomatitis (RR 1,5; IC 95% 1,1-2,1) y eventos metabólicos (RR 1.3 95% 1.0-1.7). Además, se observó una relación exposición-toxicidad de everolimus en pacientes con cáncer de tiroides, ya que las concentraciones iniciales de everolimus podrían estar asociadas con toxicidad temprana (< 12 semanas), es decir, estomatitis. Sin embargo, la asociación entre las mediciones iniciales de everolimus y los eventos adversos a largo plazo (≥ 12 semanas, p. neumonitis, anorexia y anemia) de cualquier grado y no se pudo realizar la necesidad de reducciones de dosis de everolimus. Dado que una concentración mínima de aproximadamente 18 µg/L se asoció con toxicidad, los investigadores asumen que la ventana terapéutica superior de everolimus en el entorno oncológico será de ±18 µg/L. Por lo tanto, se consideró un umbral superior de >18 µg/L para este estudio. De manera similar, se observó una tendencia a mejorar la SLP y la supervivencia general (SG) cuando la CminSS estaba por encima de 14,1 µg/L. Este podría ser el límite inferior de la ventana terapéutica.

Sin embargo, existen las siguientes lagunas de conocimiento: 1. Se desconoce si los niveles mínimos de everolimus en sangre total (a lo largo del tiempo) predicen eventos adversos a largo plazo (≥12 semanas, p. neumonitis, anorexia y anemia). 2. Se desconoce el rango de concentración óptimo de everolimus, para el tratamiento de mBC, mRCC o (p)NET, especialmente el límite superior asociado con la toxicidad. 3. Se desconoce qué nivel de concentración de everolimus se asocia con la necesidad de reducir la dosis de everolimus.

Para cuantificar la toxicidad resultante, se puede investigar el número de reducciones de dosis, ya que es la suma de todas las diferentes toxicidades experimentadas por los pacientes y estas son también las toxicidades que conducen a la acción clínica por parte del médico tratante. Además, todos los NCI-CTCAE v4.0 de grado ≥2 son especialmente importantes, y se debe prestar especial atención a los EA que son muy prevalentes, objetivamente medibles, clínicamente relevantes y/o intratables. Estos EA darán lugar a reducciones de dosis o a la interrupción del tratamiento.

En teoría, la individualización de la dosis basada en la concentración medida del fármaco podría resultar en menos toxicidad y más eficacia. Se requieren más estudios para determinar la utilidad clínica de TDM para everolimus en entornos oncológicos. La determinación de las concentraciones de everolimus al inicio de EA graves (interrupciones o reducciones de dosis) y la progresión de la enfermedad puede permitir una mejor comprensión de la fisiopatología, lo que permite reducir la dosis en el momento adecuado en lugar de suspender el fármaco en pacientes con altas concentraciones de everolimus. El impacto clínico de este enfoque puede ser grande, ya que la optimización del tratamiento con everolimus es mejor que el cambio innecesario a la siguiente línea de tratamiento paliativo en estos pacientes oncológicos. Esto está respaldado por el estudio de Generali et al., que encontró que la combinación de everolimus más exemestano como terapia de primera o segunda línea para pacientes con CMm es más eficaz que varios regímenes de quimioterapia informados en la literatura. Además, es importante darse cuenta de que la concentración inicial (< 12 semanas) no refleja un cambio en la concentración mínima en estado estacionario a lo largo del tiempo (≥12 semanas) debido a varias razones. Algunos de ellos son interacciones farmacológicas, efectos de alimentos ricos en grasas, cambio en el hematocrito, falta de adherencia, reducciones de dosis e interrupciones del tratamiento con everolimus.

El seguimiento de la concentración de everolimus a lo largo del tiempo implica un muestreo farmacocinético frecuente (extracciones de sangre). En la actualidad, la exposición a everolimus se determina mediante la medición de la concentración de everolimus en sangre total. Por lo tanto, siempre es necesaria una venopunción. Esto es invasivo y requiere que los pacientes vengan al hospital. Sería conveniente que los pacientes tuvieran su concentración de everolimus determinada por análisis de gotas de sangre seca (DBS). Con DBS solo se necesita una sola gota de sangre del dedo, que se puede hacer en casa y enviar por correo regular para su análisis. Estudios previos han demostrado la viabilidad del enfoque DBS en el entorno oncológico. El médico puede beneficiarse de la facilidad del método de muestreo DBS que proporciona resultados oportunos antes de que el paciente visite la clínica para su control (de rutina).

Se han desarrollado métodos previos para la medición de everolimus mediante DBS. En el pasado, se ha puesto énfasis en el desarrollo y la validación analítica del ensayo, mientras que la validación clínica era de menor importancia. Se ha recopilado cierta información en medicina de trasplantes. Sin embargo, en pacientes con cáncer, se desconoce la correlación entre las concentraciones de everolimus DBS y la concentración en sangre entera. Además, falta información sobre el importante efecto del hematocrito de everolimus en DBS a niveles de concentración altos comunes en la población oncológica. Por lo tanto, el objetivo secundario es determinar la concentración de everolimus recolectada con DBS a partir de un pinchazo en el dedo y papel DBS enriquecido con una gota de sangre entera venopuncionada que contiene everolimus.