Everolimus TDM för att förutsäga långtidstoxicitet (Foresight)

Everolimus är en oral hämmare av däggdjursmålet rapamycin (mTOR), en nyckelsignaltransduktionsmolekyl i fosfatidylinositol 3-kinas/Akt-vägen. Denna väg, som reglerar celltillväxt, proliferation, metabolism, överlevnad och angiogenes, är ofta oreglerad i humana cancerformer och är därför ett rationellt mål för anticancerterapi. Everolimus är för närvarande godkänt av European Medicines Agency (EMA) och U.S. Food and Drug Administration (FDA) för behandling av olika solida maligniteter.

Metastaserad (hormonreceptor [HR]-positiv, HER2-negativ) bröstcancer (BC), avancerade eller ooperbara neuroendokrina tumörer av pankreatisk (pNET), gastrointestinal eller lungursprung och metastaserande njurcellscancer (mRCC) är sjukdomar med dåligt resultat. Everolimus ingår i palliativ behandling och ökar patienters medianprogressionsfria överlevnad (PFS) med 4,6 månader i metastaserande BC (mBC), 7 månader i pNET och 3 månader i mRCC. Men allvarliga biverkningar (AE) förekommer ofta; stomatit upp till 67 %, icke-infektiös pneumonit (NIP) upp till 15 %. Detta minskar effektiviteten av everolimus, eftersom biverkningar hanteras med dosreduktioner, behandlingsavbrott eller till och med fullständigt utsättande av everolimus.

Everolimus visar en stor interindividuell farmakokinetisk variation i helblodskoncentrationer, på grund av variationer i oral läkemedelstillgänglighet, patientens bristande efterlevnad (t.ex. på grund av läkemedelsrelaterad toxicitet, glömska och/eller överanvändning), läkemedelsinteraktioner med samtidig medicinering och många andra faktorer. Variationen i populationsfarmakokinetiken för everolimus orsakas dessutom av everolimus hematokriteffekt. Denna effekt är närvarande vid höga everolimuskoncentrationer i kombination med låga hematokritvärden, vilket sannolikt är fallet i den onkologiska populationen. Höga incidenser av anemi hos onkologiska patienter som behandlats med everolimus har beskrivits, respektive 32,1 % (CI=17,5-51,3 %) för all-grade (grad 1-4) toxicitet och 6,9% (95% CI=4,1-11,3%) för höggradiga (grad 3-4) toxiciteter. Därför har studier rekommenderat att korrigera everolimus helblodskoncentrationer för hematokritbestämning.

De mycket olika helblodskoncentrationerna mellan individer kan resultera i supraterapeutiska eller subterapeutiska exponeringsnivåer och följaktligen i över- respektive underbehandling. Trots variationen mellan patienter i systemisk exponering, förskrivs everolimus för närvarande i en fast dos. Med tanke på det snäva terapeutiska indexet och ett positivt samband mellan exponering och effekt, finns det ett skäl för farmakokinetiskt styrd dosering, även känd som terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) av everolimus. Ett sådant tillvägagångssätt skulle teoretiskt kunna bidra till en skräddarsydd everolimusbehandling med förbättrad terapeutisk effekt och minskad risk för toxicitet. Eftersom daglig dosering av everolimus visar dosproportionalitet och linjär farmakokinetik, verkar detta vara lätt att tillämpa. Dessutom kan krav på dosreduktion efter läkares gottfinnande stödjas när det är känt vid vilken everolimus dalnivå en dosreduktion rekommenderas.

Therapeutic-drug-monitoring (TDM) (dvs. mätning av everolimus helblodsnivåer efter venpunktion) används för att justera den föreskrivna dagliga dosen, för att upprätthålla effektiva everolimus helblodskoncentrationer, med lägsta möjliga risk för biverkningar. Dessutom är TDM ett användbart verktyg för tidig upptäckt av icke-vidhäftning, och kan också användas för att övervaka effekterna av läkemedelsinteraktioner och livsmedelseffekter. Medan TDM, enligt internationell konsensus, har varit vanligt inom transplantationsmedicin i 10 år, har det inte implementerats inom onkologi. Betydelsen av TDM i onkologi stöds dock av tidigare forskning som visade en 2-faldigt ökad dalkoncentration (Cmin) av everolimus helblod med en kortvarig risk för grad ≥ 3 lunghändelser (relativ risk [RR] 1,9; 95 % KI 1,1-3,3], stomatithändelser (RR 1,5; 95 % KI 1,1-2,1) och metaboliska händelser (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Dessutom observerades ett exponerings-toxicitetssamband för everolimus hos patienter med sköldkörtelcancer, eftersom initiala everolimuskoncentrationer kunde associeras med tidig toxicitet (< 12 veckor), dvs. stomatit. Sambandet mellan initiala everolimusmätningar och långvariga biverkningar (≥ 12 veckor, t.ex. pneumonit, anorexi och anemi) av vilken grad som helst och behovet av dosreduktioner av everolimus kunde inte göras. Eftersom en dalkoncentration på cirka 18 µg/L var associerad med toxicitet, antar utredarna att det övre terapeutiska fönstret för everolimus i onkologisk miljö kommer att vara ±18 µg/L. Därför övervägdes en övre tröskel på >18 µg/L för denna studie. På liknande sätt noterades en tendens till förbättrad PFS och total överlevnad (OS) när CminSS var över 14,1 μg/L. Detta kan vara den nedre gränsen för det terapeutiska fönstret.

Det finns dock följande kunskapsluckor: 1. Det är okänt om everolimus dalvärden i helblod (över tid) förutsäger långvariga biverkningar (≥12 veckor, t.ex. pneumonit, anorexi och anemi). 2. Det optimala koncentrationsintervallet för everolimus, för behandling av mBC, mRCC eller (p)NET är okänt, särskilt den övre gränsen förknippad med toxicitet. 3. Det är okänt vilken everolimus-koncentrationsnivå som är associerad med behovet av dosreduktioner av everolimus.

För att kvantifiera utfallstoxiciteten kan antalet dosreduktioner undersökas eftersom detta är summan av alla olika toxiciteter som patienter upplever och dessa är också de toxiciteter som leder till klinisk verkan av den behandlande läkaren. Dessutom är särskilt alla NCI-CTCAE v4.0 grad ≥2 viktiga, och särskild uppmärksamhet bör fokuseras på biverkningar som är mycket vanliga, objektivt mätbara, kliniskt relevanta och/eller obehandlade. Dessa biverkningar kommer att leda till dosreduktioner eller avbrytande av behandlingen.

Dosindividualisering baserad på den uppmätta läkemedelskoncentrationen skulle teoretiskt kunna resultera i mindre toxicitet och mer effekt. Ytterligare studier krävs för att fastställa den kliniska användbarheten av TDM för everolimus i onkologiska miljöer. Bestämning av everolimuskoncentrationer vid uppkomsten av allvarliga biverkningar (dosavbrott eller -reduktioner) och sjukdomsprogression kan möjliggöra bättre förståelse av patofysiologin, vilket möjliggör dosreduktion vid rätt ögonblick snarare än läkemedelsabstinens hos patienter med höga everolimuskoncentrationer. Den kliniska effekten av detta tillvägagångssätt kan vara stor, eftersom behandlingsoptimering av everolimus är bättre än att onödigt byta till nästa linje av palliativ behandling hos dessa onkologiska patienter. Detta stöds av studien av Generali et al., som fann att kombinationen av everolimus plus exemestaan ​​som första- eller andrahandsbehandling för mBC-patienter är effektivare än flera kemoterapiregimer som rapporterats i litteraturen. Vidare är det viktigt att inse att den initiala koncentrationen (< 12 veckor) inte återspeglar en förändring i steady-state dalkoncentrationen över tiden (≥12 veckor) på grund av olika orsaker. Några av dem är läkemedelsinteraktioner, effekter på mat med högt fettinnehåll, en förändring i hematokrit, icke-adherens, dosreduktioner och avbrott i everolimus-behandlingen.

Uppföljning av everolimuskoncentrationen över tid innebär frekventa farmakokinetiska provtagningar (blodtagningar). Numera bestäms exponeringen för everolimus genom mätning av everolimuskoncentration i helblod. Därför är en venpunktion alltid nödvändig. Detta är invasivt och kräver att patienter kommer till sjukhuset. Det skulle vara bekvämt för patienter att få sin everolimus-koncentration bestämmas genom analys av torkade blodfläckar (DBS). Med DBS behövs endast en droppe blod från fingret, vilket kan göras hemma och skickas med vanlig post för analys. Tidigare studier har visat genomförbarheten av DBS-metoden i onkologisk miljö. Läkaren kan dra nytta av den enkla DBS-provtagningsmetoden som ger resultat i god tid innan patienten besöker kliniken för sin (rutinmässiga) kontroll.

Tidigare metoder för mätning av everolimus med hjälp av DBS har utvecklats. Tidigare har tonvikten lagts på utveckling och analytisk validering av analysen medan den kliniska valideringen var av mindre betydelse. Viss information har samlats in inom transplantationsmedicin. Hos patienter med cancer är dock korrelationen mellan everolimus DBS-koncentrationer och helblodskoncentration okänd. Dessutom saknas information om den viktiga hematokriteffekten av everolimus i DBS vid höga koncentrationsnivåer som är vanliga i onkologipopulationen. Därför är det sekundära målet att bestämma everolimus-koncentrationen som samlats in med DBS från ett fingerstick och DBS-papper spikat med en droppe venpunkterat helblod som innehåller everolimus.