Everolimus TDM předpovídá dlouhodobou toxicitu (Foresight)

Everolimus je perorální inhibitor savčího cíle rapamycinu (mTOR), klíčové signální transdukční molekuly fosfatidylinositol 3-kinázy/Akt. Tato dráha, která reguluje buněčný růst, proliferaci, metabolismus, přežití a angiogenezi, je u lidských rakovin často dysregulována, a proto je racionálním cílem pro protirakovinnou terapii. Everolimus je v současné době schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu různých solidních malignit.

Metastatický (hormonální receptor [HR]-pozitivní, HER2-negativní) karcinom prsu (BC), pokročilé nebo neresekovatelné neuroendokrinní nádory pankreatu (pNET), gastrointestinálního nebo plicního původu a metastatický renální karcinom (mRCC) jsou onemocnění se špatným výsledkem. Everolimus je součástí paliativní léčby a zvyšuje medián přežití bez progrese (PFS) pacientů o 4,6 měsíce u metastatického BC (mBC), 7 měsíců u pNET a 3 měsíce u mRCC. Nicméně závažné nežádoucí příhody (AE) se vyskytují často; stomatitida až 67 %, neinfekční pneumonitida (NIP) až 15 %. To snižuje účinnost everolimu, protože AE jsou řešeny snížením dávky, přerušením léčby nebo dokonce úplným vysazením everolimu.

Everolimus vykazuje velké interindividuální farmakokinetické variace v koncentracích v plné krvi v důsledku variability v dostupnosti perorálního léku, nekompliance pacientů (např. kvůli toxicitě související s drogou, zapomínání a/nebo nadužívání), lékovým interakcím se souběžnou medikací a mnoha dalším faktorům. Kromě toho je změna populační farmakokinetiky everolimu způsobena hematokritovým účinkem everolimu. Tento účinek je přítomen při vysokých koncentracích everolimu v kombinaci s nízkými hodnotami hematokritu, což je pravděpodobně případ onkologické populace. Byl popsán vysoký výskyt anémie u onkologických pacientů léčených everolimem, respektive 32,1 % (CI=17,5-51,3 %) pro toxicitu všech stupňů (stupně 1-4) a 6,9 % (95% CI=4,1-11,3 %) pro toxicitu vysokého stupně (stupně 3-4). Studie proto doporučily upravit koncentrace everolimu v plné krvi pro stanovení hematokritu.

Velmi rozdílné koncentrace v plné krvi mezi jednotlivci mohou vést k supraterapeutickým nebo subterapeutickým hladinám expozice a následně k nadměrné nebo nedostatečné léčbě. Navzdory variabilitě systémové expozice mezi pacienty je everolimus v současnosti předepisován ve fixní dávce. Vzhledem k úzkému terapeutickému indexu a pozitivnímu vztahu mezi expozicí a účinností existuje důvod pro farmakokineticky řízené dávkování, známé také jako terapeutické monitorování léčiv (TDM) everolimu. Takový přístup by teoreticky mohl přispět k na míru šité léčbě everolimem se zlepšenou terapeutickou účinností a sníženým rizikem toxicity. Vzhledem k tomu, že denní dávkování everolimu prokazuje dávkovou úměrnost a lineární farmakokinetiku, zdá se být snadno aplikovatelné. Kromě toho lze podpořit požadavky na snížení dávky podle uvážení lékaře, pokud je známo, při jaké minimální hladině everolimu se doporučuje snížení dávky.

Terapeutické monitorování léků (TDM) (tj. měření hladin everolimu v plné krvi po venepunkci) se používá k úpravě předepsané denní dávky, k udržení účinných koncentrací everolimu v plné krvi s nejnižším možným rizikem nežádoucích účinků. Kromě toho je TDM užitečným nástrojem pro včasnou detekci non-adherence a může být také použit k monitorování účinků lékových interakcí a účinků potravin. Zatímco TDM je podle mezinárodního konsenzu v transplantační medicíně běžná již 10 let, v onkologii nebyla zavedena. Význam TDM v onkologii je však podpořen předchozími výzkumy, které prokázaly 2krát zvýšenou minimální koncentraci (Cmin) everolimu v plné krvi s krátkodobým rizikem plicních příhod ≥ 3. stupně (relativní riziko [RR] 1,9; 95% CI 1,1-3,3], příhody stomatitidy (RR 1,5; 95% CI 1,1-2,1) a metabolické děje (RR 1,3 95 % 1,0-1,7). Navíc byl pozorován vztah mezi expozicí a toxicitou everolimu u pacientů s rakovinou štítné žlázy, protože počáteční koncentrace everolimu mohly být spojeny s časnou toxicitou (< 12 týdnů), tj. stomatitidou. Nicméně souvislost mezi počátečními měřeními everolimu a dlouhodobými nežádoucími účinky (≥ 12 týdnů, např. pneumonitida, anorexie a anémie) jakéhokoli stupně a nebylo možné provést snížení dávky everolimu. Protože minimální koncentrace přibližně 18 µg/l byla spojena s toxicitou, výzkumníci předpokládají, že horní terapeutické okno everolimu v onkologickém režimu bude ±18 µg/l. Proto byla pro tuto studii zvažována horní hranice >18 µg/l. Podobně byla zaznamenána tendence ke zlepšení PFS a celkového přežití (OS), když byla CminSS nad 14,1 μg/l. To může být spodní hranice terapeutického okna.

Existují však následující mezery ve znalostech: 1. Není známo, zda minimální hladiny everolimu v plné krvi (v průběhu času) předpovídají dlouhodobé nežádoucí účinky (≥12 týdnů, např. pneumonitida, anorexie a anémie). 2. Optimální rozmezí koncentrací everolimu pro léčbu mBC, mRCC nebo (p)NET není známo, zejména horní hranice spojená s toxicitou. 3. Není známo, jaká hladina koncentrace everolimu souvisí s potřebou snížení dávky everolimu.

Aby bylo možné kvantifikovat výslednou toxicitu, lze zkoumat počet snížení dávky, protože se jedná o součet všech různých toxicit, které pacienti zažívají, a to jsou také toxicity, které vedou ke klinickému působení ošetřujícího lékaře. Kromě toho jsou důležité zejména všechny stupně NCI-CTCAE v4.0 ≥2 a zvláštní pozornost by měla být zaměřena na nežádoucí účinky, které jsou vysoce prevalenční, objektivně měřitelné, klinicky relevantní a/nebo neléčitelné. Tyto AE povedou ke snížení dávky nebo přerušení léčby.

Individualizace dávky na základě naměřené koncentrace léčiva by teoreticky mohla vést k nižší toxicitě a vyšší účinnosti. Ke stanovení klinické užitečnosti TDM pro everolimus v onkologických podmínkách jsou zapotřebí další studie. Stanovení koncentrací everolimu na počátku závažných nežádoucích účinků (přerušení nebo snížení dávky) a progresi onemocnění může umožnit lepší pochopení patofyziologie a umožnit snížení dávky ve správný okamžik spíše než vysazení léku u pacientů s vysokými koncentracemi everolimu. Klinický dopad tohoto přístupu může být velký, protože optimalizace léčby everolimem je u těchto onkologických pacientů lepší než zbytečný přechod na další linii paliativní léčby. To je podpořeno studií Generali et al., která zjistila, že kombinace everolimus plus exemestaan ​​jako léčba první nebo druhé linie u pacientů s mBC je účinnější než několik režimů chemoterapie, které byly popsány v literatuře. Dále je důležité si uvědomit, že počáteční koncentrace (< 12 týdnů) neodráží změnu minimální koncentrace v ustáleném stavu v průběhu času (≥12 týdnů) z různých důvodů. Některé z nich jsou lékové interakce, účinky vysokotučných potravin, změna hematokritu, non-adherence, snižování dávky a přerušení léčby everolimem.

Sledování koncentrace everolimu v průběhu času vyžaduje časté farmakokinetické odběry vzorků (odběry krve). V současné době se expozice everolimu určuje měřením koncentrace everolimu v plné krvi. Proto je vždy nutná venepunkce. To je invazivní a vyžaduje, aby pacienti přišli do nemocnice. Pro pacienty by bylo vhodné nechat si stanovit koncentraci everolimu analýzou suché krevní skvrny (DBS). U DBS je nutná pouze jediná kapka krve z prstu, kterou lze provést doma a poslat klasickou poštou k analýze. Předchozí studie prokázaly proveditelnost přístupu DBS v onkologickém prostředí. Lékař může těžit z jednoduchosti metody odběru vzorků DBS, která poskytuje výsledky včas předtím, než pacient navštíví kliniku za účelem (rutinní) kontroly.

Byly vyvinuty předchozí metody pro měření everolimu pomocí DBS. V minulosti byl kladen důraz na vývoj a analytickou validaci testu, zatímco klinická validace měla menší význam. Některé informace byly shromážděny v transplantační medicíně. U pacientů s rakovinou však korelace mezi koncentracemi everolimu DBS a koncentrací v plné krvi není známa. Kromě toho chybí informace týkající se důležitého účinku everolimu na hematokrit u DBS při vysokých koncentracích běžných v onkologické populaci. Sekundárním cílem je tedy stanovení koncentrace everolimu odebrané pomocí DBS z píchnutí do prstu a papírku DBS s přídavkem kapky venepunktované plné krve obsahující everolimus.