新发 1 型糖尿病患儿残留 β 细胞群的保存和乳糜泻的预防 (Diabglut)

一般项目概述 我们的目标是进行一项干预研究，对新诊断为 TID 的儿童进行为期一年的无麸质饮食是否可以影响 β 细胞破坏的速度，以及这种饮食是否会降低疾病后发生 CD 的风险功效计算表明我们需要 600 名参与者来检测临床相关效应（参见功效计算）。 由于功效计算是基于估计的效果，我们计划首先进行一项包括 100 名患者的试点研究。 根据试点研究的结果，我们随后计划继续设计更大规模的研究，以获得更可靠的信息。

所有儿童也将在开始研究时，在 1 年和 2 年后收到 KID 筛查表，以研究糖尿病儿童的生活质量，并将没有 CD 的糖尿病儿童与将要发展或未确诊的儿童进行比较光盘。 此外，在研究期间，营养师还将根据研究期间的内容（蛋白质、脂肪、碳水化合物、麸质和维生素）在研究期间、开始时、1 年和 2 年后对所有儿童进行监测。

人群 瑞典儿科诊所的近期糖尿病发作的连续患者会获得有关该研究的信息，并要求他们和他们的父母参加该试验。

患者和监护人/父母的知情同意书和纳入标准是； 1. 根据 ADA 分类的 1 型糖尿病，筛查时糖尿病病程 < 1 个月 2. 筛查时年龄 3.00 -17.99 岁 3. 筛查时空腹 C 肽 ≥ 0.12 nmol/L 排除标准

1. 不能或不愿意遵守本议定书的规定
2. 研究者认为无法遵循指示和/或研究方案 招募和筛选 合格受试者及其父母/监护人将向他们解释研究，并将收到书面患者信息。 如果在此之后受试者同意参加，他们将亲自在书面知情同意书上签名并注明日期。 根据赫尔辛基宣言，研究者必须向患者解释他们有权随时退出研究，并且这绝不会影响他们未来的治疗

样本量、功效计算：

我们计划将这项研究作为独立控制和实验对象的连续响应，每个实验对象有 1 个控制。 在类似的研究中，每个受试者组的反应呈正态分布，标准差为 0.19。 如果实验组和控制组的真实差异为 0.05，我们将需要研究 250 名受试者和 250 名对照组，以便能够拒绝零假设，即实验组和对照组的总体均值在概率（功效）上相等0,8。 与此原假设检验相关的 1 类错误概率为 0.05。 试点研究需要重新计算样本量，我们选择了 100 名受试者，每组 50 名受试者。 该领域还受益于更小和更短的试验，以便在进行完全有力的研究之前获得初步的疗效。

将采用无麸质饮食的儿童患 CD 的风险与 BDD 中的 8000 名儿童进行比较，这些儿童每年接受 CD 转谷氨酰胺自身抗体的随访。

研究设计 该试验设计为 2 臂非随机、开放、多中心研究，比较 1 年的无麸质饮食与正常饮食。 在试点研究中，将在瑞典的 7 个地点招募 100 名患者（如果试点研究显示预期结果，我们将包括所有 43 家瑞典儿科诊所，总共估计有 600 名患者）。 患者不会被随机分为两个平行组，因为它可能影响对正常饮食的依从性。 相反，我们将在第一年招募 A 组（50 名患者），在第二年招募 B 组 50 名年龄和性别匹配的患者。 A 组将在糖尿病发作后一年吃无麸质饮食，B 组正常饮食。 两组将根据我们糖尿病护理和随访中的研究访问和临床常规遵循相同的程序。

资格：符合研究条件的患者必须具有超过 0.12 nmol/L 的 C 肽，并且将被分配一个编号，该筛选编号与诊所、站点编号一起用作患者身份识别。 在开始用无麸质饮食治疗之前，将在筛选访问（访问 1）时评估患者的资格，并使用 MMTT（混合膳食耐受性测试）和空腹 C 肽水平进行筛选。

将对患者进行为期 60 个月的总研究期随访，其中包括不超过 6 次额外的研究就诊（但是这些就诊可能与定期的糖尿病护理就诊相结合，尽管所有患有糖尿病的儿童至少每 3 个月去一次门诊个月或更频繁地在疾病发作时）就诊 1 次；发病2个月内，MMT和空腹C肽访视2次；如果符合条件，随机分配到 A 组（前 50 名），在发病后 3 个月内联系营养师，了解 GFD 访视 3； 6个月；空腹 C 肽、免疫学分析和与营养师的联系；问卷调查和登记（就诊前一周饮食摄入登记） 就诊 4； 12个月； MMTT 空腹 C 肽、HbA1c、免疫学分析。 HbA1c，用于研究的免疫学分析，与营养师联系；问卷调查和登记（就诊前一周饮食摄入登记） 就诊 5； 18 个月时，MMTT 空腹 C 肽、HbA1c、免疫学分析。 HbA1c、免疫学分析，包括 Ttg（转谷氨酰胺酶）访视 6； 24 个月时，MMTT 空腹 C 肽、HbA1c、免疫学分析。 HbA1c、免疫学分析，包括每年一次的 Ttg（谷氨酰胺转氨酶）直到 60 个月。 关于生活质量和麸质含量的问卷调查。

根据必须与营养师接触的糖尿病护理，A 组和 B 组将获得相同的信息和访问，但 A 组将需要有关无麸质饮食的特殊信息，并且还将根据无麸质产品获得 x 支持。

A 组和 B 组都将根据 CD 风险在 5 年内进行随访，每年进行 Ttg 作为临床常规。

实验策略

目标 1

• 为了研究 β 细胞功能的变化，患者将在基础基线（访问 1）至 12 个月和 18 个月时进行 MMTT（测量 C 肽、90 分钟值和 AUC 平均值 0-120 分钟）。 我们的研究护士将对不同地点的所有患者进行这项测试，样本在马尔默 SUS 的临床化学进行分析。
• 我们还将调查和比较分别在 12 个月和 18 个月后刺激后最大 C 肽水平高于 0.2 nmol/L 的患者比例，以及空腹 C 肽、基线与第 6、12 和 18 个月之间的变化团体。
• 代谢控制、血红蛋白 A1c (HbA1c)、基线和后续访视之间的变化之间的差异
• 血红蛋白 A1c（HbA1c，代谢控制的标志物））作为长期高血糖的标志物将在两组的基线和随后的访问中进行分析。 我们还将研究每公斤体重和 24 小时外源性胰岛素剂量是否存在差异，基线和后续访问之间的变化是否作为 β 细胞胰岛素分泌的间接标志。

目标 2 为跟踪麸质诱导的体液自身免疫的发展，将在 TID 发作时、胰岛素治疗前以及发病后五年内每年采集的血样中测定 IgA 抗组织谷氨酰胺转氨酶自身抗体 (Ttg) . 将通过酶联免疫吸附试验分析 Ttg 自身抗体 目标 3

• 为了研究无麸质饮食的免疫调节作用，我们将对醇溶蛋白和tTG 特异性T 细胞的数量级和表型进行详细分析。 将使用多色流式细胞仪和细胞因子分泌进行抗原特异性 T 细胞的定量分析 性别和种族 如果有任何相关的预测因素，我们将评估所有关于性别和种族的数据：糖尿病是一种自身免疫性疾病，更常见男孩多于女孩，原因不明，乳糜泻在女孩中更常见。

伦理方面的考虑 尽管治疗非常繁重、密集、昂贵，但许多 TID 患者会出现危及生命的严重急性和晚期并发症。 许多患者在诊断时有一些轻微的残留胰岛素分泌。 只要是这种情况，就更容易保持血糖稳定，低血糖的发生率以及酮症酸中毒的风险都会降低。 无麸质饮食的试验不是很复杂，也很安全，但可能会给所涉及的儿童和家庭带来负担。 不含麸质的特殊产品通常更贵，产品很少，而且通常被认为不太好吃，但在总结利弊时，很明显可以在没有风险的情况下获得非常重要的治疗益处。

对个体化治疗的临床意义：找到决定缓解期的预测因素对糖尿病患者很重要。 每个月的缓解都会提高生活质量，加强代谢控制，从而推迟晚期并发症。 要找到导致 β 细胞破坏率的触发因素，我们无法针对各个个体设计更加个性化的治疗方法。 延长缓解期并降低患乳糜泻的风险。 无麸质饮食是一种安全的饮食方式，患者耐受性良好，主要的长期目标是在年轻患者 1 型糖尿病发作时找到一种简单安全的治疗方法，并保留残余胰岛素分泌，让患者获得更好的治疗效果生活质量，急性并发症较少，从长远来看，晚期并发症的风险较低。 识别触发和驱动 β 细胞破坏的外源性因素为旨在预防 T1D 的干预提供了一种潜在的手段。 环境改造可能是有效预防 T1D 的最有效策略，因为这种方法可以针对整个人群或至少针对遗传疾病易感性增加的那部分人群。

饮食是糖尿病治疗的基石，糖尿病患者必须时刻注意食物中的碳水化合物含量，这限制了不同饮料的范围并使生活变得更加复杂，如果个体同时患有 IDDM 和 CD，情况就更复杂了并限制社交和生活质量。 如果这项研究能够阻止一些人患上 CD，那将大大提高他们的生活质量。