Preservación de la masa residual de células beta y prevención de la enfermedad celíaca en niños con diabetes tipo 1 de inicio reciente (Diabglut)

Esquema general del proyecto Nuestro objetivo es realizar un estudio de intervención si la dieta sin gluten durante un año en niños con TID recién diagnosticada permitiría influir en la velocidad de destrucción de las células beta y si esta dieta disminuiría el riesgo de desarrollar EC después de la enfermedad. Un cálculo de potencia muestra que necesitaríamos 600 participantes para detectar efectos clínicamente relevantes (ver cálculo de potencia). Como el cálculo de la potencia se basa en los efectos estimados, planeamos realizar primero un estudio piloto que incluya 100 pacientes. Según los resultados del estudio piloto, planeamos continuar diseñando un estudio más grande para obtener información más sólida.

Todos los niños también al principio estudiarán y, después de 1 y 2 años, recibirán un formulario KID-screen para estudiar la calidad de vida de los niños con diabetes y comparar a los niños con diabetes sin EC y a los que desarrollarán o tendrán sin diagnosticar. CD. Además, todos los niños también serán controlados por un dietista durante el período de estudio, al inicio, después de 1 y 2 años según el contenido (proteínas, grasas, carbohidratos, gluten y vitaminas) durante el estudio.

Población Los pacientes consecutivos con inicio reciente de diabetes en clínicas pediátricas suecas reciben información sobre el estudio y se les pide a ellos ya sus padres que participen en el ensayo.

El consentimiento informado otorgado por los pacientes y tutores/padres y los criterios de inclusión son; 1. Diabetes tipo 1 según la clasificación de la ADA con < 1 mes de duración de la diabetes en el momento de la selección 2. Edad 3,00 -17,99 años en el momento de la selección 3. Péptido C en ayunas en el momento de la selección ≥ 0,12 nmol/L Criterios de exclusión

1. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con las disposiciones de este protocolo
2. Considerado por el investigador que no puede seguir las instrucciones y/o seguir el protocolo del estudio Reclutamiento y selección A los sujetos elegibles y sus padres/tutores se les explicará el estudio y recibirán una información escrita del paciente. Si después de esto, los sujetos aceptan participar, firmarán y fecharán personalmente el formulario de consentimiento informado por escrito. De acuerdo con la Declaración de Helsinki, el investigador debe explicar al paciente que tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, y que esto no perjudicará en modo alguno su futuro tratamiento.

Tamaño de muestra, cálculo de potencia:

Estamos planeando el estudio como una respuesta continua de control independiente y sujetos experimentales con 1 control por sujeto experimental. En un estudio similar, la respuesta dentro de cada grupo de sujetos se distribuyó normalmente con una desviación estándar de 0,19. Si la verdadera diferencia entre las medias experimental y control es 0,05 necesitaremos estudiar 250 sujetos y 250 controles para poder rechazar la hipótesis nula de que las medias poblacionales del grupo experimental y control son iguales con una probabilidad (potencia) 0,8. La probabilidad de error Tipo 1 asociada a esta prueba de esta hipótesis nula es de 0,05. Es necesario volver a calcular el tamaño de la muestra en un estudio piloto, que hemos elegido para 100 sujetos, 50 en cada grupo. Este campo también se beneficia de que se realicen ensayos cada vez más cortos para obtener una sensación inicial de eficacia antes de emprender un estudio con potencia completa.

El riesgo de desarrollar EC en los niños con dieta sin gluten se comparará con los 8000 niños en el BDD que habían sido seguidos anualmente con autoanticuerpos transglutaminasa para CD.

Diseño del estudio El ensayo está diseñado como un estudio multicéntrico, abierto, no aleatorio, de 2 brazos que compara 1 año de dieta sin gluten con una dieta normal. En el estudio piloto se reclutarán 100 pacientes en 7 sitios en Suecia (y si el estudio piloto muestra los resultados esperados, incluiremos las 43 clínicas pediátricas suecas y en total unos 600 pacientes). Los pacientes no serán aleatorizados en dos grupos paralelos, ya que podría influir en el cumplimiento de una dieta normal. En su lugar, reclutaremos al grupo A (50 pacientes) durante el primer año y al grupo B con 50 pacientes de la misma edad y sexo durante el segundo año. El grupo A hará dieta sin gluten durante un año después del inicio de la diabetes y el B dieta normal. Ambos grupos seguirán los mismos procedimientos de acuerdo con las visitas del estudio y las rutinas clínicas en nuestro cuidado y seguimiento de la diabetes.

Elegibilidad: Los pacientes que califican para el estudio deben tener un péptido C por encima de 0,12 nmol/L y se les asignará un número y este número de evaluación junto con el número de centro de la clínica se usará como identificación del paciente. Se evaluará la elegibilidad de los pacientes en la visita de selección (Visita 1) antes del inicio del tratamiento con una dieta sin gluten y se les realizará una prueba de detección de MMTT (prueba de tolerancia a comidas mixtas) y niveles de péptido C en ayunas.

Los pacientes serán seguidos durante un período de estudio total de 60 meses que incluye no más de 6 visitas adicionales para el estudio (sin embargo, estas visitas pueden combinarse con visitas regulares de atención de la diabetes, aunque todos los niños con diabetes suelen asistir a la clínica ambulatoria al menos cada 3 mes y más a menudo al inicio de la enfermedad) Visita 1; 2 meses en el inicio, TMM y péptido C en ayunas Visita 2; Si es elegible, aleatorizado al grupo A (los primeros 50), contacto con un dietista, información de GFD, dentro de los 3 meses desde el inicio Visita 3; a los 6 meses; péptido C en ayunas, análisis inmunológicos y contacto con un dietista; cuestionario y registro (antes de la visita registro de una semana de consumo de dieta) Visita 4; a los 12 meses; MMTT péptido C en ayunas, HbA1c, análisis inmunológicos. HbA1c, análisis inmunológicos para la investigación, contacto con un dietista; cuestionario y registro (antes de la visita registro de una semana de consumo de dieta) Visita 5; a los 18 meses, MMTT péptido C en ayunas, HbA1c, analítica inmunológica. HbA1c, análisis inmunológicos, incluyendo Ttg (transglutaminasa) Visita 6; a los 24 meses, MMTT péptido C en ayunas, HbA1c, analítica inmunológica. HbA1c, análisis inmunológicos, incluyendo Ttg (transglutaminasa) anualmente hasta los 60 meses. Cuestionario sobre calidad de vida y contenido de gluten.

Tanto el grupo A como el B tendrán la misma información y visitas según el cuidado de la diabetes donde los contactos con un dietista son obligatorios, pero el brazo A necesitará información especial sobre una dieta sin gluten y también tendrá soporte x según los productos sin gluten.

Tanto el grupo A como el B serán seguidos según el riesgo de EC durante 5 años con Ttg anualmente como rutina clínica.

estrategia experimental

OBJETIVO 1

• Para investigar los cambios en la función de las células beta, los pacientes se someterán a un MMTT (medición de péptido C, valor de 90 minutos y AUCmedia de 0 a 120 minutos) al inicio de Basilea (visita 1) a los 12 y 18 meses). Nuestra enfermera de investigación realizará esta prueba en todos los pacientes incluidos en los diferentes sitios y las muestras se analizarán en Química Clínica en SUS, Malmö.
• También investigaremos y compararemos la proporción de pacientes con un nivel máximo de péptido C estimulado superior a 0,2 nmol/L después de 12 y 18 meses respectivamente, así como el cambio de péptido C en ayunas entre el inicio y el mes 6, 12 y 18 meses entre el grupos
• Diferencias entre control metabólico, Hemoglobina A1c (HbA1c), cambio entre visitas basales y posteriores
• La hemoglobina A1c (HbA1c, marcador de control metabólico) como marcador de hiperglucemia a largo plazo se analizará al inicio y en las visitas posteriores en ambos grupos. También estudiaremos si hay diferencias en la dosis de insulina exógena por kg de peso corporal y 24 horas, cambio entre visitas basales y posteriores como marcador indirecto de la secreción de insulina de las células beta.

OBJETIVO 2 Para seguir el desarrollo de la autoinmunidad humoral inducida por el gluten, se determinarán los autoanticuerpos IgA anti-transglutaminasa tisular (Ttg) en muestras de sangre recolectadas al inicio, antes de la terapia con insulina y anualmente hasta cinco años después del inicio de la TID . Los autoanticuerpos Ttg se analizarán mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas Objetivo 3

• Para investigar el efecto inmunorregulador de la dieta sin gluten, realizaremos un análisis detallado de la magnitud y el fenotipo de las células T específicas de gliadina y tTG. El análisis cuantitativo de las células T específicas de antígeno se realizará mediante citometría de flujo multicolor y secreción de citoquinas Género y etnia Todos nuestros datos se evaluarán con respecto al género y la etnia si hay algún factor predictivo asociado: La diabetes es la enfermedad autoinmune, que es más común en los niños que en las niñas, y la razón de esto es desconocida y la enfermedad celíaca es más común en las niñas.

Consideraciones éticas A pesar de un tratamiento muy duro, intensivo y costoso, muchos pacientes con TID presentan complicaciones graves, tanto agudas como tardías, que ponen en peligro la vida. En el momento del diagnóstico, muchos pacientes tienen una ligera secreción de insulina residual. Mientras esto sea así, es mucho más fácil mantener estable la glucosa en sangre, disminuye la incidencia de hipoglucemia y el riesgo de cetoacidosis. Una prueba con una dieta sin gluten no es muy complicada y es segura, pero puede ser una carga para los niños y las familias involucradas. Los productos especiales sin gluten suelen ser más caros, pocos productos y a menudo se consideran no tan sabrosos, pero al resumir los pros y los contras, existe una clara posibilidad de beneficio terapéutico de gran importancia sin riesgo.

Implicaciones clínicas Hacia un tratamiento individualizado: Encontrar factores predictivos que determinen el período de remisión es importante para las personas que desarrollan diabetes. Cada mes en remisión aumenta la calidad de vida, aumenta el control metabólico y con ello pospone las complicaciones tardías. Para encontrar factores desencadenantes de la tasa de destrucción de las células beta, no podemos diseñar un tratamiento más individualizado en el individuo respectivo. Aumento del período de remisión y disminución del riesgo de desarrollar enfermedad celíaca. La dieta libre de gluten es una administración segura, bien tolerada por los pacientes y el principal objetivo a largo plazo es encontrar un tratamiento al inicio de la diabetes tipo 1 en pacientes jóvenes que sea fácil y seguro y preserve la secreción de insulina residual y proporcione a los pacientes un mejor calidad de vida, con menos complicaciones agudas y a la larga menos riesgo de complicaciones tardías. La identificación de factores exógenos que desencadenan y conducen la destrucción de las células beta ofrece un medio potencial para la intervención dirigida a la prevención de la DT1. Es probable que la modificación ambiental ofrezca la estrategia más poderosa para la prevención efectiva de la diabetes Tipo 1, porque dicho enfoque puede dirigirse a toda la población o al menos a la proporción de la población que tiene una mayor susceptibilidad genética a la enfermedad.

La dieta es una piedra angular en el tratamiento de la diabetes y las personas con diabetes siempre deben ser muy conscientes del contenido de carbohidratos en los alimentos, lo que limita el campo de las diferentes bebidas y hace que la vida sea más complicada, y si la persona tiene IDDM y CD, esto es aún más complicado. y limitan la vida social y la calidad. Si este estudio pudiera prevenir que algunas personas desarrollen EC, aumentaría ampliamente su calidad de vida.