Сохранение остаточной массы бета-клеток и профилактика глютеновой болезни у детей с недавно развившимся диабетом 1 типа (Diabglut)

Общая схема проекта Наша цель - провести интервенционное исследование, позволит ли однолетняя безглютеновая диета у детей с впервые диагностированным ТИД повлиять на скорость разрушения бета-клеток и снизит ли эта диета риск развития целиакии после заболевания. Расчет мощности показывает, что нам потребуется 600 участников для обнаружения клинически значимых эффектов (см. расчет мощности). Поскольку расчет мощности основан на предполагаемых эффектах, мы планируем сначала провести пилотное исследование, включающее 100 пациентов. Основываясь на результатах пилотного исследования, мы планируем продолжить разработку более крупного исследования, чтобы получить более надежную информацию.

Все дети также будут в начале исследования, а через 1 и 2 года получат форму КИД-скрининга для изучения качества жизни во времени у детей с СД и для сравнения детей с СД без БК и с теми, у кого разовьется или будет недиагностировано CD. Кроме того, все дети также будут находиться под наблюдением диетолога в течение периода исследования, в начале, через 1 и 2 года в зависимости от содержания (белки, жиры, углеводы, глютен и витамины) во время исследования.

Популяция Последовательным пациентам с недавним началом диабета в шведских детских клиниках предоставляется информация об исследовании, и их и их родителей просят принять участие в исследовании.

Информированное согласие, данное пациентами и опекунами/родителями, и критерии включения: 1. Диабет 1 типа по классификации ADA с длительностью диабета < 1 месяца на момент скрининга 2. Возраст 3,00–17,99 лет на момент скрининга 3. С-пептид натощак на момент скрининга ≥ 0,12 нмоль/л Критерии исключения

1. Неспособность или нежелание соблюдать положения настоящего протокола
2. Исследователь сочтет, что они не в состоянии следовать инструкциям и/или следовать протоколу исследования. Набор и скрининг Подходящие субъекты и их родители/опекуны получат разъяснения относительно исследования и получат письменную информацию о пациенте. Если после этого субъекты соглашаются участвовать, они лично подписывают и датируют письменную форму информированного согласия. В соответствии с Хельсинкской декларацией исследователь должен объяснить пациенту, что он имеет право выйти из исследования в любое время и что это никоим образом не повлияет на его дальнейшее лечение.

Размер выборки, расчет мощности:

Мы планируем исследование как непрерывный ответ от независимых контрольных и экспериментальных субъектов с 1 контролем на каждого экспериментального субъекта. В аналогичном исследовании ответ в каждой группе испытуемых распределялся нормально со стандартным отклонением 0,19. Если истинная разница в экспериментальных и контрольных средних составляет 0,05, нам потребуется изучить 250 испытуемых и 250 контрольных, чтобы иметь возможность отвергнуть нулевую гипотезу о том, что средние популяционные экспериментальной и контрольной группы равны с вероятностью (степенью) 0,8. Вероятность ошибки 1-го рода, связанная с этой проверкой этой нулевой гипотезы, составляет 0,05. Необходим перерасчет размера выборки для пилотного исследования, которое мы выбрали для 100 субъектов, по 50 в каждой группе. Эта область также выигрывает от того, что проводятся более мелкие и короткие испытания, чтобы получить начальное ощущение эффективности до проведения полномасштабного исследования.

Риск развития целиакии у детей с безглютеновой диетой сравним с 8000 детей с дисморфофобией, за которыми ежегодно наблюдали аутоантитела к трансглютамину для лечения целиакии.

Дизайн исследования Исследование разработано как нерандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с двумя группами, сравнивающее 1 год безглютеновой диеты с обычной диетой. В пилотном исследовании будут набраны 100 пациентов в 7 центрах Швеции (и если пилотное исследование покажет ожидаемые результаты, мы включим все 43 шведские педиатрические клиники и всего около 600 пациентов). Пациенты не будут рандомизированы на две параллельные группы, так как это может повлиять на соблюдение ими обычной диеты. Вместо этого мы наберем группу A (50 пациентов) в течение первого года и группу B с 50 пациентами того же возраста и пола в течение второго года. Группа А будет придерживаться безглютеновой диеты в течение года после начала диабета, а группа В будет придерживаться обычной диеты. Обе группы будут следовать одним и тем же процедурам в соответствии с визитами в рамках исследования и клиническими процедурами в нашем лечении диабета и последующем наблюдении.

Право на участие: пациенты, соответствующие требованиям для участия в исследовании, должны иметь уровень С-пептида выше 0,12 нмоль/л, и им будет присвоен номер, и этот скрининговый номер вместе с номером клиники и места будет использоваться для идентификации пациента. Пациенты будут оцениваться на соответствие требованиям при скрининговом посещении (посещение 1) до начала лечения безглютеновой диетой, а также с помощью MMTT (теста на переносимость смешанной пищи) и уровня С-пептида натощак.

Пациенты будут находиться под наблюдением в течение всего периода исследования 60 месяцев, который включает не более 6 дополнительных визитов для исследования (однако эти визиты могут сочетаться с регулярными визитами для лечения диабета, хотя все дети с диабетом посещают поликлинику не реже одного раза в 3 месяца). месяц и чаще в начале заболевания) 1 визит; 2 месяца в начале, ММТ и С-пептид натощак Визит 2; Если соответствует критериям, рандомизируют в группу А (первые 50), контакт с диетологом, информация о безглютеновой диете, в течение 3 месяцев с начала визита 3; в 6 месяцев; С-пептид натощак, иммунологические анализы и консультация диетолога; анкета и журнал регистрации (до визита за неделю реестр рациона питания) Визит 4; в 12 месяцев; С-пептид ММТТ натощак, HbA1c, иммунологические анализы. HbA1c, иммунологические анализы для исследования, обращение к диетологу; анкета и журнал (до визита за неделю журнал учета рациона питания) Визит 5; в 18 месяцев, ММТТ С-пептид натощак, HbA1c, иммунологические анализы. HbA1c, иммунологические анализы, в том числе Ttg (трансглутаминовая кислота) Визит 6; в 24 месяца, ММТТ С-пептид натощак, HbA1c, иммунологические анализы. HbA1c, иммунологические анализы, в том числе Ttg (трансглутаминовая кислота) ежегодно до 60 мес. Анкета о качестве жизни и содержании глютена.

И группа A, и группа B будут иметь одинаковую информацию и посещения в соответствии с лечением диабета, где контакты с диетологом являются обязательными, но группа A будет нуждаться в специальной информации о безглютеновой диете, а также будет иметь x-поддержку в соответствии с продуктами без глютена.

Обе группы A и B будут наблюдаться в соответствии с риском CD в течение 5 лет с Ttg ежегодно в качестве клинической рутины.

Экспериментальная стратегия

ЦЕЛЬ 1

• Чтобы исследовать изменения в функции бета-клеток, пациенты будут проходить MMTT (измерение С-пептида, значение через 90 минут и среднее значение AUC 0-120 минут) на исходном уровне (посещение 1) до 12 и 18 месяцев). Наша медсестра-исследователь проведет этот тест на всех пациентах, включенных в различные центры, и образцы будут проанализированы в клинической химии в SUS, Мальмё.
• Мы также изучим и сравним долю пациентов со стимулированным максимальным уровнем С-пептида выше 0,2 нмоль/л через 12 и 18 месяцев соответственно, а также изменение уровня С-пептида натощак между исходным уровнем и через 6 месяцев, 12 и 18 месяцев между группы.
• Различия между метаболическим контролем, гемоглобином A1c (HbA1c), изменением между исходным уровнем и последующими визитами
• Гемоглобин A1c (HbA1c, маркер метаболического контроля)) в качестве маркера длительной гипергликемии будет проанализирован на исходном уровне и при последующих визитах в обеих группах. Мы также изучим, существуют ли различия в дозе экзогенного инсулина на кг массы тела и через 24 часа, изменения между исходным уровнем и последующими визитами в качестве косвенного маркера секреции инсулина бета-клетками.

ЦЕЛЬ 2 Чтобы проследить развитие индуцированного глютеном гуморального аутоиммунитета, аутоантитела IgA к тканевой трансглутаминазе (Ttg) будут определяться в образцах крови, собранных в начале, до инсулинотерапии и ежегодно в течение пяти лет после начала TID. . Аутоантитела к Ttg будут анализировать с помощью иммуноферментного анализа Цель 3

• Чтобы исследовать иммунорегуляторный эффект безглютеновой диеты, мы проведем подробный анализ величины и фенотипа как глиадин-, так и тТГ-специфических Т-клеток. Количественный анализ антиген-специфических Т-клеток будет выполняться с использованием многоцветной проточной цитометрии и секреции цитокинов. Пол и этническая принадлежность. Все наши данные будут учитывать пол и этническую принадлежность. Все наши данные будут учитывать пол и этническую принадлежность, если есть какие-либо ассоциированные прогностические факторы: Диабет является аутоиммунным заболеванием, которое встречается чаще. у мальчиков, чем у девочек, и причина этого неизвестна, а целиакия чаще встречается у девочек.

Этические соображения Несмотря на очень тяжелое, интенсивное, дорогостоящее лечение, у многих пациентов с ТИД возникают опасные для жизни серьезные как острые, так и поздние осложнения. При постановке диагноза у многих пациентов наблюдается небольшая остаточная секреция инсулина. Пока это так, гораздо легче поддерживать стабильный уровень глюкозы в крови, снижается частота гипогликемии, а также риск кетоацидоза. Пробная диета без глютена не очень сложна и безопасна, но может быть бременем для детей и семей, участвующих в ней. Безглютеновые специальные продукты часто дороже, их мало и они часто считаются не такими вкусными, но, суммируя плюсы и минусы, существует очевидная возможность терапевтической пользы большого значения без риска.

Клинические последствия К индивидуализированному лечению: Для людей, у которых развивается диабет, важно найти прогностические факторы, определяющие период ремиссии. Каждый месяц в ремиссии повышают качество жизни, усиливают метаболический контроль и тем самым отдаляют поздние осложнения. Чтобы найти триггерные факторы для скорости разрушения бета-клеток, мы не можем разработать более индивидуальное лечение для соответствующего человека. Увеличение периода ремиссии и снижение риска развития целиакии. Безглютеновая диета является безопасным, хорошо переносимым пациентами, и основная долгосрочная цель состоит в том, чтобы найти лечение в начале диабета 1 типа у молодых пациентов, которое было бы простым и безопасным, сохраняло остаточную секрецию инсулина и улучшало состояние пациентов. качество жизни, с меньшим количеством острых осложнений и, в долгосрочной перспективе, с меньшим риском поздних осложнений. Идентификация экзогенных факторов, запускающих и управляющих разрушением бета-клеток, предлагает потенциальные средства для вмешательства, направленного на профилактику СД1. Модификация окружающей среды, вероятно, предлагает наиболее мощную стратегию для эффективной профилактики СД1, потому что такой подход может быть нацелен на все население или, по крайней мере, на ту часть населения, которая имеет повышенную генетическую предрасположенность к заболеванию.

Диета является краеугольным камнем в лечении диабета, и люди с диабетом всегда должны быть осведомлены о содержании углеводов в пище, что ограничивает применение различных напитков и усложняет жизнь, а если у человека есть и ИЗСД, и БК, это еще более сложно. и ограничить социальные и качество жизни. Если бы это исследование могло предотвратить развитие целиакии у некоторых людей, оно значительно повысило бы качество их жизни.