Bevarelse af resterende betacellemasse og forebyggelse af cøliaki hos børn med nyligt debuterende type 1-diabetes (Diabglut)

Generel projektoversigt Vores mål er at udføre en interventionsundersøgelse, om en års glutenfri diæt til børn med nydiagnosticeret TID ville gøre det muligt at påvirke hastigheden af ​​beta-celleødelæggelsen, og hvis denne diæt mindsker risikoen for at udvikle CD efter sygdommen En effektberegning viser, at vi skulle bruge 600 deltagere til at opdage klinisk relevante effekter (se effektberegning). Da effektberegningen er baseret på estimerede effekter, planlægger vi først at udføre et pilotstudie med 100 patienter. Baseret på resultaterne af pilotundersøgelsen planlægger vi derefter at fortsætte med at designe en større undersøgelse for at få mere robust information.

Alle børn vil også ved startstudiet og efter 1 og 2 år modtage et KID-skærmskema til undersøgelse af livskvaliteten hos børn med diabetes og for at sammenligne børn med diabetes uden CD og med dem, der vil udvikle eller have udiagnosticeret CD. Desuden vil alle børn også blive overvåget af en diætist i undersøgelsesperioden, ved start, efter 1 og 2 år alt efter indholdet (protein, fedt, kulhydrat, gluten og vitaminer) under undersøgelsen.

Befolkning På hinanden følgende patienter med nyligt debut af diabetes på svenske pædiatriske klinikker får information om undersøgelsen, og de og deres forældre bliver bedt om at deltage i forsøget.

Informeret samtykke givet af patienter og værger/forældre og inklusionskriterier er; 1. Type 1-diabetes i henhold til ADA-klassifikationen med < 1 måneds diabetesvarighed på screeningstidspunktet 2. Alder 3,00 -17,99 år på screeningstidspunktet 3. Fastende C-peptid på screeningstidspunktet ≥ 0,12 nmol/L Eksklusionskriterier

1. Manglende evne eller vilje til at overholde bestemmelserne i denne protokol
2. Anses af investigator ikke at være i stand til at følge instruktioner og/eller følge undersøgelsesprotokollen. Rekruttering og screening Kvalificerede forsøgspersoner og deres forældre/værge vil få undersøgelsen forklaret for dem og vil modtage en skriftlig patientinformation. Hvis forsøgspersonerne herefter indvilliger i at deltage, vil de personligt underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeerklæring. I overensstemmelse med Helsinki-erklæringen skal investigator forklare patienten, at de til enhver tid har ret til at trække sig fra undersøgelsen, og at dette på ingen måde vil være til skade for deres fremtidige behandling.

Prøvestørrelse, effektberegning:

Vi planlægger undersøgelsen som en kontinuerlig respons fra uafhængige kontrol- og forsøgspersoner med 1 kontrol pr. forsøgsperson. I en lignende undersøgelse var responsen inden for hver faggruppe normalfordelt med standardafvigelse 0,19. Hvis den sande forskel i forsøgs- og kontrolmiddel er 0,05, bliver vi nødt til at studere 250 forsøgspersoner og 250 kontroller for at kunne afvise nulhypotesen om, at populationsmiddelværdierne for forsøgs- og kontrolgruppen er lig med en sandsynlighed (potens) 0,8. Type 1-fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05. Genberegning af stikprøvestørrelse er nødvendig på en pilotundersøgelse, som vi har valgt til 100 forsøgspersoner, 50 i hver gruppe. Dette felt drager også fordel af, at der udføres mindre og kortere forsøg for at opnå en indledende følelse af effektivitet, før der gennemføres et fuldt udstyret studie.

Risikoen for at udvikle CD hos børn med glutenfri diæt vil blive sammenlignet med de 8000 børn i BDD, som var blevet fulgt årligt med transglutaminse-autoantistoffer mod CD.

Studiedesign Forsøget er designet som et 2-arms ikke randomiseret, åbent, multicenter studie, der sammenligner 1 års glutenfri kost med normal kost. I pilotstudiet vil 100 patienter blive rekrutteret på 7 steder i Sverige (og hvis pilotstudiet viser forventede resultater, vil vi inkludere alle 43 svenske pædiatriske klinikker og i alt anslået 600 patienter). Patienterne vil ikke blive randomiseret i to parallelle grupper, da det kan påvirke overholdelse af en normal diæt. I stedet vil vi rekruttere gruppe A (50 patienter) i løbet af det første år og gruppe B med 50 alders- og kønsmatchede patienter i løbet af det andet år. Gruppe A vil spise glutenfri diæt i et år efter diabetesstart og B normal diæt. Begge grupper vil følge de samme procedurer i henhold til studiebesøgene og kliniske rutiner i vores diabetesbehandling og opfølgning.

Berettigelse: Patienter, der kvalificerer sig til undersøgelsen, skal have et C-peptid over 0,12 nmol/L og vil blive tildelt et nummer, og dette screeningsnummer vil sammen med klinikkens stednummer blive brugt som patientidentifikation. Patienterne vil blive vurderet for berettigelse ved screeningsbesøget (besøg 1) før påbegyndelse af behandling med glutenfri diæt og screenet med en MMTT (mixed meal tolerance test) og fastende C-peptidniveauer.

Patienterne vil blive fulgt i en samlet undersøgelsesperiode på 60 måneder, som ikke omfatter mere end 6 ekstra besøg til undersøgelsen (disse besøg kan dog kombineres med regelmæssige diabetesbehandlingsbesøg, selvom alle børn med diabetes bruger ambulatoriet mindst hver 3. måned og oftere ved sygdommens begyndelse) Besøg 1; 2 måneder inden for debut, MMT og fastende C-peptid Besøg 2; Hvis kvalificeret, randomiseret til gruppe A (de første 50), kontakt med en diætist, information om GFD, inden for 3 måneder fra start Besøg 3; ved 6 måneder; fastende C-peptid, immunologiske analyser og kontakt med diætist; spørgeskema og et register (før besøget en uge registrering af diætindtaget) Besøg 4; ved 12 måneder; MMTT fastende C-peptid, HbA1c, immunologiske analyser. HbA1c, immunologiske analyser til forskning, kontakt med diætist; spørgeskema og et register (før besøget en uge registrering af diætindtaget) Besøg 5; efter 18 måneder, MMTT fastende C-peptid, HbA1c, immunologiske analyser. HbA1c, immunologiske analyser, herunder Ttg (transglutaminse) Besøg 6; efter 24 måneder, MMTT fastende C-peptid, HbA1c, immunologiske analyser. HbA1c, immunologiske analyser, herunder Ttg (transglutaminse) årligt indtil 60 måneder. Spørgeskema om livskvalitet og glutenindhold.

Både gruppe A og B vil have samme information og besøg i henhold til diabetesbehandlingen, hvor kontakt med en diætist er obligatorisk, men arm A skal have særlige oplysninger om en glutenfri diæt og vil også have x-støtte i henhold til glutenfri produkter.

Både gruppe A og B vil blive fulgt efter CD-risiko i 5 år med Ttg årligt som klinisk rutine.

Eksperimentel strategi

MÅL 1

• For at undersøge ændringer i beta-cellefunktion vil patienterne gennemgå en MMTT (måling af C-peptid, 90 minutters værdi og AUC-gennemsnit 0-120 min) ved basil baseline (besøg 1) til 12 og 18 måneder). Vores forskningssygeplejerske vil udføre denne test på alle patienter inkluderet på de forskellige steder, og prøverne analyseres ved Klinisk Kemi på SUS, Malmø.
• Vi vil også undersøge og sammenligne andelen af ​​patienter med et stimuleret maksimalt C-peptidniveau over 0,2 nmol/L efter henholdsvis 12 og 18 måneder samt fastende C-peptid, ændring mellem baseline og måned 6, 12 og 18 måneder mellem grupper.
• Forskelle mellem metabolisk kontrol, hæmoglobin A1c (HbA1c), ændres mellem baseline og efterfølgende besøg
• Hæmoglobin A1c (HbA1c, markør for metabolisk kontrol)) som markør for langtidshyperglykæmi vil blive analyseret ved baseline og efterfølgende besøg i begge grupper. Vi vil også undersøge, om der er forskelle i eksogen insulindosis pr. kg legemsvægt og 24 timer, ændring mellem baseline og efterfølgende besøg som indirekte markør for beta-celle-insulinsekretion.

MÅL 2 For at følge udviklingen af ​​gluten-induceret humoral autoimmunitet, vil IgA anti-væv-transglutaminase autoantistoffer (Ttg) blive bestemt i blodprøver indsamlet ved begyndelsen, før insulinbehandling, og årligt op til fem år efter debut af TID . Ttg-autoantistoffer vil blive analyseret ved enzym-linked immunosorbent assay Mål 3

• For at undersøge den immunregulerende effekt af glutenfri kost vil vi udføre en detaljeret analyse af størrelsen og fænotypen af ​​både gliadin- og tTG-specifikke T-celler. Kvantitativ analyse af antigenspecifikke T-celler vil blive udført ved hjælp af flerfarvet flowcytometri og cytokinsekretion Køn og etnicitet Alle vores data vil respektere køn og etnicitet evalueres, hvis der er nogen forudsigende faktorer forbundet: Diabetes er den autoimmune sygdom, som er mere almindelig hos drenge end hos piger, og årsagen til dette er ukendt, og cøliaki er mere almindelig hos piger.

Etiske overvejelser På trods af en meget tung, intensiv og dyr behandling får mange patienter med TID livstruende alvorlige både akutte og senkomplikationer. Ved diagnosen har mange patienter en lille resterende insulinsekretion. Så længe dette er tilfældet, er det meget nemmere at holde blodsukkeret stabilt, forekomsten af ​​hypoglykæmi falder såvel som risikoen for ketoacidose. Et forsøg med en glutenfri diæt er ikke særlig kompliceret, og det er sikkert, men kan være en belastning for de involverede børn og familier. Glutenfri specialprodukter er ofte dyrere, få produkter og anses ofte for at være knap så velsmagende, men når man opsummerer fordele og ulemper, er der en klar mulighed for terapeutiske fordele af stor betydning uden risiko.

Kliniske implikationer Mod en individualiseret behandling: At finde prædiktive faktorer, der bestemmer remissionsperioden, er vigtigt for mennesker, der udvikler diabetes. Hver måned i remission øge livskvaliteten, øge stofskiftet og derved udskyde senkomplikationer. For at finde udløsende faktorer for at hastigheden af ​​beta-cellers ødelæggelse er vi ikke i stand til at designe en mere individualiseret behandling hos det respektive individ. Øget remissionsperiode og nedsat risiko for at udvikle cøliaki. Glutenfri diæt er en sikker administration, tålelig for patienterne, og det vigtigste langsigtede mål er at finde en behandling ved indtræden af ​​type 1-diabetes hos unge patienter, som er nem og sikker og bevarer den resterende insulinsekretion og giver patienterne en bedre livskvalitet, med færre akutte komplikationer og på sigt mindre risiko for senkomplikationer. Identifikationen af ​​eksogene faktorer, der udløser og driver beta-celledestruktion, tilbyder et potentielt middel til intervention rettet mod forebyggelse af T1D. Miljøændringer vil sandsynligvis tilbyde den mest kraftfulde strategi til effektiv forebyggelse af T1D, fordi en sådan tilgang kan målrettes mod hele befolkningen eller i det mindste den del af befolkningen, der bærer øget modtagelighed for genetisk sygdom.

Kosten er en hjørnesten i diabetesbehandlingen, og personer med diabetes skal altid være meget opmærksomme på kulhydratindholdet i maden, hvilket begrænser arenaen for forskellige drikkevarer og gør livet mere kompliceret, og hvis den enkelte har både IDDM og CD er dette endnu mere kompliceret. og begrænse det sociale og livskvalitet. Hvis denne undersøgelse kunne forhindre nogle individer i at udvikle CD, ville det øge deres livskvalitet betydeligt.