Préservation de la masse résiduelle de cellules bêta et prévention de la maladie cœliaque chez les enfants atteints d'un diabète de type 1 d'apparition récente (Diabglut)

Aperçu général du projet Notre objectif est de réaliser une étude d'intervention pour savoir si un régime sans gluten d'un an chez les enfants atteints de TID nouvellement diagnostiqué permettrait d'influencer la vitesse de destruction des cellules bêta et si ce régime diminue le risque de développer une MC après la maladie. Un calcul de puissance montre qu'il faudrait 600 participants pour détecter des effets cliniquement pertinents (voir calcul de puissance). Comme le calcul de la puissance est basé sur des effets estimés, nous prévoyons de réaliser d'abord une étude pilote incluant 100 patients. Sur la base des résultats de l'étude pilote, nous prévoyons ensuite de continuer à concevoir une étude plus vaste pour obtenir des informations plus solides.

Tous les enfants seront également au départ à l'étude et, après 1 et 2 ans recevront un formulaire KID-screen pour étudier la qualité de vie de temps chez les enfants atteints de diabète et pour comparer les enfants atteints de diabète sans CD et à ceux qui développeront ou n'auront pas été diagnostiqués CD. De plus, tous les enfants seront également suivis par un diététicien pendant la période d'étude, au début, après 1 et 2 ans selon le contenu (protéines, lipides, glucides, gluten et vitamines) pendant l'étude.

Population Des patients consécutifs atteints de diabète d'apparition récente dans des cliniques pédiatriques suédoises reçoivent des informations sur l'étude et ils sont invités, ainsi que leurs parents, à participer à l'essai.

Le consentement éclairé donné par les patients et les tuteurs/parents et les critères d'inclusion sont ; 1. Diabète de type 1 selon la classification ADA avec une durée de diabète < 1 mois au moment du dépistage 2. Âge 3,00 -17,99 ans au moment du dépistage 3. Peptide C à jeun au moment du dépistage ≥ 0,12 nmol/L Critères d'exclusion

1. Incapacité ou refus de se conformer aux dispositions du présent protocole
2. Considéré par l'investigateur comme n'étant pas en mesure de suivre les instructions et/ou de suivre le protocole de l'étude Recrutement et sélection Les sujets éligibles et leurs parents/tuteurs se verront expliquer l'étude et recevront une information écrite sur le patient. Si, après cela, les sujets acceptent de participer, ils signeront et dateront personnellement le formulaire de consentement éclairé écrit. Conformément à la Déclaration d'Helsinki, l'investigateur doit expliquer au patient qu'il a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, et que cela ne préjugera en rien de son traitement futur.

Taille de l'échantillon, calcul de puissance :

Nous planifions l'étude comme une réponse continue de témoins indépendants et de sujets expérimentaux avec 1 témoin par sujet expérimental. Dans une étude similaire, la réponse au sein de chaque groupe de sujets était normalement distribuée avec un écart type de 0,19. Si la vraie différence entre les moyennes expérimentales et de contrôle est de 0,05, nous devrons étudier 250 sujets et 250 témoins pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les moyennes de population du groupe expérimental et de contrôle sont égales avec une probabilité (puissance) 0,8. La probabilité d'erreur de type 1 associée à ce test de cette hypothèse nulle est de 0,05. Un nouveau calcul de la taille de l'échantillon est nécessaire sur une étude pilote, que nous avons choisie pour 100 sujets, 50 dans chaque groupe. Ce domaine bénéficie également du fait que des essais plus petits et plus courts sont menés pour obtenir un sentiment initial d'efficacité avant d'entreprendre une étude entièrement motorisée.

Le risque de développer la MC chez les enfants sous régime sans gluten sera comparé aux 8000 enfants du BDD qui avaient été suivis annuellement avec des auto-anticorps anti-transglutamine contre la MC.

Conception de l'étude L'essai est conçu comme une étude multicentrique ouverte non randomisée à 2 bras comparant 1 an de régime sans gluten à un régime normal. Dans l'étude pilote, 100 patients seront recrutés sur 7 sites en Suède (et si l'étude pilote montre les résultats attendus, nous inclurons les 43 cliniques pédiatriques suédoises et au total environ 600 patients). Les patients ne seront pas randomisés en deux groupes parallèles car cela pourrait influencer l'observance d'un régime alimentaire normal. Au lieu de cela, nous recruterons le groupe A (50 patients) au cours de la première année et le groupe B avec 50 patients appariés selon l'âge et le sexe au cours de la deuxième année. Le groupe A suivra un régime sans gluten pendant un an après le début du diabète et le groupe B un régime normal. Les deux groupes suivront les mêmes procédures selon les visites d'étude et les routines cliniques dans nos soins et suivi du diabète.

Admissibilité : Les patients qui se qualifient pour l'étude doivent avoir un peptide C supérieur à 0,12 nmol/L et se verront attribuer un numéro et ce numéro de dépistage ainsi que les cliniques, le numéro de site, seront utilisés comme identification du patient. L'éligibilité des patients sera évaluée lors de la visite de dépistage (visite 1) avant le début du traitement avec un régime sans gluten et dépisté avec un MMTT (test de tolérance aux repas mixtes) et des niveaux de peptide C à jeun.

Les patients seront suivis pendant une période d'étude totale de 60 mois qui ne comprend pas plus de 6 visites supplémentaires pour l'étude (toutefois, ces visites peuvent être combinées avec des visites régulières de soins du diabète bien que tous les enfants atteints de diabète fréquentent une clinique externe au moins tous les 3 mois et plus souvent au début de la maladie) Visite 1 ; 2 mois au début, MMT et peptide C à jeun Visite 2 ; Si éligible, randomisé dans le groupe A (les 50 premiers), contact avec un diététicien, informations sur GFD, dans les 3 mois suivant le début Visite 3 ; à 6 mois; peptide C à jeun, analyses immunologiques et contact avec un diététicien ; questionnaire et registre (avant la visite une semaine registre de l'apport alimentaire) Visite 4 ; à 12 mois; MMTT peptide C à jeun, HbA1c, analyses immunologiques. HbA1c, analyses immunologiques pour la recherche, contact avec un diététicien ; questionnaire et registre (avant la visite une semaine registre de l'apport alimentaire) Visite 5 ; à 18 mois, MMTT jeûne C-peptide, HbA1c, analyses immunologiques. HbA1c, analyses immunologiques, y compris Ttg (transglutaminse) Visite 6 ; à 24 mois, MMTT jeûne C-peptide, HbA1c, analyses immunologiques. HbA1c, analyses immunologiques, y compris Ttg (transglutaminse) annuellement jusqu'à 60 mois. Questionnaire sur la qualité de vie et la teneur en gluten.

Les groupes A et B auront les mêmes informations et visites selon les soins du diabète où les contacts avec un diététicien sont obligatoires, mais le groupe A aura besoin d'informations spéciales sur un régime sans gluten et aura également un x-support selon les produits sans gluten.

Les groupes A et B seront suivis en fonction du risque de MC pendant 5 ans avec Ttg annuellement comme routine clinique.

Stratégie expérimentale

BUT 1

• Pour étudier les changements dans la fonction des cellules bêta, les patients subiront un MMTT (mesure du peptide C, valeur de 90 minutes et ASCmoyenne de 0 à 120 min) au départ de base (visite 1) à 12 et 18 mois). Notre infirmière de recherche effectuera ce test sur tous les patients inclus dans les différents sites et les échantillons sont analysés à la chimie clinique du SUS, Malmö.
• Nous étudierons et comparerons également la proportion de patients avec un niveau maximal de peptide C stimulé supérieur à 0,2 nmol/L après 12 et 18 mois respectivement ainsi que le peptide C à jeun, le changement entre le départ et le mois 6, 12 et 18 mois entre le groupes.
• Différences entre le contrôle métabolique, l'hémoglobine A1c (HbA1c), le changement entre les visites initiales et les visites suivantes
• L'hémoglobine A1c (HbA1c, marqueur du contrôle métabolique)) en tant que marqueur de l'hyperglycémie à long terme sera analysée lors des visites initiales et ultérieures dans les deux groupes. Nous étudierons également s'il existe des différences dans la dose d'insuline exogène par kg de poids corporel et sur 24 heures, le changement entre les visites de référence et les visites suivantes en tant que marqueur indirect de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta.

OBJECTIF 2 Pour suivre le développement de l'auto-immunité humorale induite par le gluten, les auto-anticorps IgA anti-transglutaminase tissulaire (Ttg) seront déterminés dans des échantillons de sang prélevés au début, avant l'insulinothérapie, et annuellement jusqu'à cinq ans après le début de TID . Les auto-anticorps Ttg seront analysés par dosage immuno-enzymatique Objectif 3

• Pour étudier l'effet immunorégulateur d'un régime sans gluten, nous effectuerons une analyse détaillée de l'ampleur et du phénotype des cellules T spécifiques de la gliadine et de la tTG. L'analyse quantitative des lymphocytes T spécifiques de l'antigène sera effectuée à l'aide de la cytométrie en flux multicolore et de la sécrétion de cytokines Sexe et origine ethnique Toutes nos données respecteront le sexe et l'origine ethnique sont évaluées s'il existe des facteurs prédictifs associés : chez les garçons que chez les filles, et la raison en est inconnue et la maladie coeliaque est plus fréquente chez les filles.

Considérations éthiques Malgré un traitement très lourd, intensif et coûteux, de nombreux patients atteints de TID présentent des complications graves, aiguës et tardives, mettant en jeu le pronostic vital. Au moment du diagnostic, de nombreux patients présentent une légère sécrétion résiduelle d'insuline. Tant que c'est le cas, il est beaucoup plus facile de maintenir une glycémie stable, l'incidence de l'hypoglycémie diminue ainsi que le risque d'acidocétose. Un essai avec un régime sans gluten n'est pas très compliqué et il est sûr mais peut être un fardeau pour les enfants et les familles concernés. Les produits spéciaux sans gluten sont souvent plus chers, peu de produits et sont souvent considérés comme moins savoureux, mais en résumant les avantages et les inconvénients, il existe une possibilité claire de bénéfice thérapeutique de grande importance sans risque.

Implications cliniques Vers un traitement individualisé : Trouver des facteurs prédictifs déterminant la période de rémission est important pour les personnes qui développent un diabète. Chaque mois en rémission augmente la qualité de vie, augmente le contrôle métabolique et retarde ainsi les complications tardives. Trouver des facteurs déclenchants pour le taux de destruction des cellules bêta nous a empêchés de concevoir un traitement plus individualisé chez l'individu respectif. Augmentation de la période de rémission et diminution du risque de développer la maladie coeliaque. Le régime sans gluten est un régime sûr, bien tolérable pour les patients et l'objectif principal à long terme est de trouver un traitement à l'apparition du diabète de type 1 chez les jeunes patients qui soit facile et sûr et préserve la sécrétion résiduelle d'insuline et donne aux patients un meilleur qualité de vie, avec moins de complications aiguës et à long terme moins de risque de complications tardives. L'identification des facteurs exogènes déclenchant et entraînant la destruction des cellules bêta offre un moyen potentiel d'intervention visant à prévenir le DT1. La modification de l'environnement est susceptible d'offrir la stratégie la plus puissante pour une prévention efficace du DT1, car une telle approche peut cibler l'ensemble de la population ou au moins cette proportion de la population présentant une sensibilité accrue aux maladies génétiques.

Le régime alimentaire est la pierre angulaire du traitement du diabète et les personnes atteintes de diabète doivent toujours être très conscientes de la teneur en glucides des aliments, ce qui limite l'arène des différentes boissons et rend la vie plus compliquée. Si l'individu a à la fois IDDM et CD, c'est encore plus compliqué. et limiter la vie sociale et la qualité de vie. Si cette étude pouvait empêcher certaines personnes de développer une MC, cela augmenterait considérablement leur qualité de vie.