Bevaring av gjenværende betacellemasse og forebygging av cøliaki hos barn med nylig oppstått type 1-diabetes (Diabglut)

Generell prosjektskisse Vårt mål er å utføre en intervensjonsstudie om ett års glutenfritt kosthold hos barn med nydiagnostisert TID vil gjøre det mulig å påvirke hastigheten på beta-celleødeleggelsen og om denne dietten reduserer risikoen for å utvikle CD etter sykdommen En effektberegning viser at vi ville trenge 600 deltakere for å oppdage klinisk relevante effekter (se effektberegning). Siden effektberegningen er basert på estimerte effekter, planlegger vi først å utføre en pilotstudie med 100 pasienter. Basert på resultatene fra pilotstudien planlegger vi å fortsette å designe en større studie for å få mer robust informasjon.

Alle barn vil også ved oppstart av studien og etter 1 og 2 år motta et KID-skjermskjema for å studere livskvaliteten hos barn med diabetes og for å sammenligne barn med diabetes uten CD og med dem som vil utvikle eller har udiagnostisert CD. Videre vil alle barn også bli overvåket av en ernæringsfysiolog i studieperioden, ved oppstart, etter 1 og 2 år i henhold til innholdet (protein, fett, karbohydrat, gluten og vitaminer) under studien.

Populasjon Påfølgende pasienter med nylig debut av diabetes ved svenske barneklinikker får informasjon om studien, og de og deres foreldre blir bedt om å delta i studien.

Informert samtykke gitt av pasienter og foresatte/foreldre og inklusjonskriterier er; 1. Type 1-diabetes i henhold til ADA-klassifiseringen med < 1 måned diabetesvarighet ved screening 2. Alder 3,00 -17,99 år ved screening 3. Fastende C-peptid ved screening ≥ 0,12 nmol/L Eksklusjonskriterier

1. Manglende evne eller vilje til å overholde bestemmelsene i denne protokollen
2. Ansett av at etterforskeren ikke er i stand til å følge instruksjoner og/eller følge studieprotokollen. Rekruttering og screening Kvalifiserte forsøkspersoner og deres foreldre/foresatte vil få studien forklart for dem, og vil motta skriftlig pasientinformasjon. Hvis forsøkspersonene etter dette samtykker i å delta, vil de personlig signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet. I samsvar med Helsinki-erklæringen, må utrederen forklare pasienten at de har rett til å trekke seg fra studien når som helst, og at dette på ingen måte vil påvirke deres fremtidige behandling

Prøvestørrelse, effektberegning:

Vi planlegger studien som en kontinuerlig respons fra uavhengige kontroll- og forsøkspersoner med 1 kontroll per forsøksperson. I en lignende studie var responsen innenfor hver faggruppe normalfordelt med standardavvik 0,19. Hvis den sanne forskjellen i forsøks- og kontrollmiddel er 0,05, må vi studere 250 forsøkspersoner og 250 kontroller for å kunne avvise nullhypotesen om at populasjonsmiddelverdiene for forsøks- og kontrollgruppen er like med en sannsynlighet (potens) 0,8. Type 1-feilsannsynligheten knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05. Reberegning av utvalgsstørrelse er nødvendig på en pilotstudie, som vi har valgt til 100 forsøkspersoner, 50 i hver gruppe. Dette feltet drar også nytte av at mindre og kortere forsøk utføres for å oppnå en første følelse av effekt før en fulldrevet studie gjennomføres.

Risikoen for å utvikle CD hos barn med glutenfri diett vil bli sammenlignet med de 8000 barna i BDD som har blitt fulgt årlig med transglutaminse autoantistoffer for CD.

Studiedesign Forsøket er designet som en 2-arms ikke randomisert, åpen, multisenterstudie som sammenligner 1 års glutenfri diett med vanlig diett. I pilotstudien vil 100 pasienter bli rekruttert på 7 steder i Sverige (og hvis pilotstudien viser forventede resultater vil vi inkludere alle 43 svenske barneklinikker og til sammen anslagsvis 600 pasienter). Pasientene vil ikke bli randomisert i to parallelle grupper, da det kan påvirke etterlevelsen av et normalt kosthold. I stedet vil vi rekruttere gruppe A (50 pasienter) i løpet av det første året og gruppe B med 50 pasienter med alder og kjønn i løpet av det andre året. Gruppe A vil spise glutenfri diett i ett år etter utbruddet av diabetes og B normalt kosthold. Begge gruppene vil følge samme prosedyrer i henhold til studiebesøkene og kliniske rutiner i vår diabetesomsorg og oppfølging.

Kvalifisering: Pasienter som kvalifiserer for studien må ha et C-peptid over 0,12 nmol/L og vil bli tildelt et nummer og dette screeningsnummeret sammen med klinikkene, stedsnummer, vil bli brukt som pasientidentifikasjon. Pasientene vil bli vurdert for kvalifisering ved screeningbesøket (besøk 1) før behandlingsstart med glutenfri diett og screenet med en MMTT (mixed meal tolerance test) og fastende C-peptidnivåer.

Pasientene vil bli fulgt i en total studieperiode på 60 måneder som ikke inkluderer mer enn 6 ekstra besøk for studien (disse besøkene kan imidlertid kombineres med vanlige diabetesbesøk, selv om alle barn med diabetes bruker poliklinikk minst hver 3. måned og oftere ved sykdomsdebut) Besøk 1; 2 måneder innen utbruddet, MMT og fastende C-peptid besøk 2; Hvis kvalifisert, randomisert til gruppe A (de første 50), kontakt med en ernæringsfysiolog, informasjon om GFD, innen 3 måneder fra start Besøk 3; ved 6 måneder; fastende C-peptid, immunologiske analyser og kontakt med kostholdsekspert; spørreskjema og et register (før besøket en ukes register over diettinntaket) Besøk 4; ved 12 måneder; MMTT fastende C-peptid, HbA1c, immunologiske analyser. HbA1c, immunologiske analyser for forskning, kontakt med kostholdsveileder; spørreskjema og et register (før besøket en ukes register over diettinntaket) Besøk 5; ved 18 måneder, MMTT fastende C-peptid, HbA1c, immunologiske analyser. HbA1c, immunologiske analyser, inkludert Ttg (transglutaminse) Besøk 6; ved 24 måneder, MMTT fastende C-peptid, HbA1c, immunologiske analyser. HbA1c, immunologiske analyser, inkludert Ttg (transglutaminse) årlig inntil 60 måneder. Spørreskjema om livskvalitet og gluteninnhold.

Både gruppe A og B vil ha samme informasjon og besøk i henhold til diabetesomsorgen hvor kontakt med kostholdsveileder er obligatorisk, men arm A vil trenge spesiell informasjon om glutenfri diett og vil også ha x-støtte i henhold til glutenfrie produkter.

Både gruppe A og B vil følges i henhold til CD-risiko i løpet av 5 år med Ttg årlig som klinisk rutine.

Eksperimentell strategi

MÅL 1

• For å undersøke endringer i beta-cellefunksjon vil pasientene gjennomgå en MMTT (måler C-peptid, 90 minutters verdi og AUC-gjennomsnitt 0-120 min) ved basilikum baseline (besøk 1) til 12 og 18 måneder). Vår forskningssykepleier vil utføre denne testen på alle pasienter som er inkludert på de forskjellige stedene, og prøvene blir analysert ved Klinisk kjemi ved SUS, Malmö.
• Vi vil også undersøke og sammenligne andelen pasienter med stimulert maksimalt C-peptidnivå over 0,2 nmol/L etter henholdsvis 12 og 18 måneder samt fastende C-peptid, endring mellom baseline og måned 6, 12 og 18 måneder mellom grupper.
• Forskjeller mellom metabolsk kontroll, Hemoglobin A1c (HbA1c), endres mellom baseline og påfølgende besøk
• Hemoglobin A1c (HbA1c, markør for metabolsk kontroll)) som markør for langvarig hyperglykemi vil bli analysert ved baseline og påfølgende besøk i begge grupper. Vi vil også studere om det er forskjeller i eksogen insulindose per kg kroppsvekt og 24 timer, endring mellom baseline og påfølgende besøk som indirekte markør for beta-celle insulinsekresjon.

MÅL 2 For å følge utviklingen av glutenindusert humoral autoimmunitet, vil IgA anti-vev-transglutaminase-autoantistoffer (Ttg) bli bestemt i blodprøver tatt ved oppstart, før insulinbehandling, og årlig opptil fem år etter utbruddet av TID . Ttg-autoantistoffer vil bli analysert ved enzymkoblet immunosorbentanalyse Mål 3

• For å undersøke den immunregulerende effekten av glutenfri diett vil vi utføre en detaljert analyse av størrelsen og fenotypen til både gliadin- og tTG-spesifikke T-celler. Kvantitativ analyse av antigenspesifikke T-celler vil bli utført ved bruk av flerfarget flowcytometri og cytokinsekresjon Kjønn og etnisitet Alle våre data vil respektere kjønn og etnisitet blir evaluert hvis det er noen prediktive faktorer assosiert: Diabetes er den autoimmune sykdommen, som er mer vanlig hos gutter enn jenter, og årsaken til dette er ukjent og cøliaki er mer vanlig hos jenter.

Etiske hensyn Til tross for en svært tung, intensiv og kostbar behandling får mange pasienter med TID livstruende alvorlige både akutte og senkomplikasjoner. Ved diagnose har mange pasienter en liten rest insulinsekresjon. Så lenge dette er tilfelle er det mye lettere å holde blodsukkeret stabilt, forekomsten av hypoglykemi reduseres i tillegg til risikoen for ketoacidose. En prøveperiode med en glutenfri diett er ikke veldig komplisert og det er trygt, men kan være en belastning for barna og familiene som er involvert. Glutenfrie spesialprodukter er ofte dyrere, få produkter og anses ofte som lite velsmakende, men når man oppsummerer fordeler og ulemper, er det en klar mulighet for terapeutiske fordeler av stor betydning uten risiko.

Kliniske implikasjoner Mot en individualisert behandling: Å finne prediktive faktorer som bestemmer remisjonsperioden er viktig for personer som utvikler diabetes. Hver måned i remisjon øker livskvaliteten, øker stoffskiftet og utsetter dermed senkomplikasjoner. For å finne utløsende faktorer for å rate av beta-celleødeleggelse, er vi ikke i stand til å designe en mer individualisert behandling hos respektive individ. Økt remisjonsperiode og redusert risiko for å utvikle cøliaki. Glutenfri diett er en trygg administrering, godt tolererbar for pasientene, og hovedmålet på lang sikt er å finne en behandling ved utbruddet av type 1-diabetes hos unge pasienter som er enkel og trygg og bevare restinsulinsekresjonen og gi pasientene en bedre livskvalitet, med mindre akutte komplikasjoner og på sikt mindre risiko for senkomplikasjoner. Identifiseringen av eksogene faktorer som utløser og driver beta-celleødeleggelse tilbyr et potensielt middel for intervensjon rettet mot forebygging av T1D. Miljømodifisering vil sannsynligvis tilby den kraftigste strategien for effektiv forebygging av T1D, fordi en slik tilnærming kan målrettes mot hele befolkningen eller i det minste den andelen av befolkningen som bærer økt mottakelighet for genetisk sykdom.

Kosthold er en hjørnestein i diabetesbehandlingen og individer med diabetes må alltid være oppmerksomme på karbohydratinnholdet i maten som begrenser arenaen til ulike drikkevarer og gjør livet mer komplisert og hvis individet har både IDDM og CD er dette enda mer komplisert. og begrense det sosiale og livskvaliteten. Hvis denne studien kunne hindre noen individer i å utvikle CD, ville det øke livskvaliteten deres betydelig.