Preservação da massa residual de células beta e prevenção da doença celíaca em crianças com diabetes tipo 1 de início recente (Diabglut)

Esboço geral do projeto Nosso objetivo é realizar um estudo de intervenção se um ano de dieta sem glúten em crianças com diagnóstico recente de TID permitiria influenciar a velocidade de destruição das células beta e se essa dieta diminuiria o risco de desenvolver DC após a doença Um cálculo de poder mostra que precisaríamos de 600 participantes para detectar efeitos clinicamente relevantes (ver cálculo de poder). Como o cálculo do poder é baseado em efeitos estimados, planejamos primeiro realizar um estudo piloto incluindo 100 pacientes. Com base nos resultados do estudo piloto, planejamos continuar a projetar um estudo maior para obter informações mais robustas.

Todas as crianças também irão no início do estudo e, após 1 e 2 anos, receberão um formulário KID-screen para estudar a qualidade de vida do tempo em crianças com diabetes e comparar crianças com diabetes sem DC e aquelas que desenvolverão ou terão doenças não diagnosticadas CD. Além disso, todas as crianças também serão acompanhadas por um nutricionista durante o período do estudo, no início, após 1 e 2 anos de acordo com o conteúdo (proteína, gordura, carboidrato, glúten e vitaminas) durante o estudo.

População Pacientes consecutivos com diabetes de início recente em clínicas pediátricas suecas recebem informações sobre o estudo e eles e seus pais são convidados a participar do estudo.

Consentimento informado dado pelos pacientes e responsáveis/pais e os critérios de inclusão são; 1. Diabetes tipo 1 de acordo com a classificação da ADA com < 1 mês de duração do diabetes no momento da triagem 2. Idade 3,00 -17,99 anos no momento da triagem 3. Peptídeo C em jejum no momento da triagem ≥ 0,12 nmol/L Critérios de exclusão

1. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir as disposições deste protocolo
2. Considerado pelo investigador incapaz de seguir as instruções e/ou seguir o protocolo do estudo Recrutamento e Triagem Os indivíduos elegíveis e seus pais/responsáveis ​​terão o estudo explicado a eles e receberão informações escritas do paciente. Se, após isso, os sujeitos concordarem em participar, eles assinarão e datarão pessoalmente o termo de consentimento livre e esclarecido. De acordo com a Declaração de Helsinque, o investigador deve explicar ao paciente que ele tem o direito de desistir do estudo a qualquer momento e que isso não prejudicará de forma alguma seu tratamento futuro

Tamanho da amostra, cálculo de poder:

Estamos planejando o estudo como uma resposta contínua de controle independente e sujeitos experimentais com 1 controle por sujeito experimental. Em um estudo semelhante, a resposta dentro de cada grupo de sujeitos foi normalmente distribuída com desvio padrão de 0,19. Se a verdadeira diferença entre as médias experimental e de controle for 0,05, precisaremos estudar 250 sujeitos e 250 controles para poder rejeitar a hipótese nula de que as médias populacionais do grupo experimental e de controle são iguais com uma probabilidade (potência) 0,8. A probabilidade de erro Tipo 1 associada a este teste desta hipótese nula é de 0,05. O recálculo do tamanho da amostra é necessário em um estudo piloto, que escolhemos para 100 sujeitos, 50 em cada grupo. Este campo também se beneficia do fato de que ensaios menores e mais curtos são conduzidos para obter uma sensação inicial de eficácia antes de realizar um estudo completo.

O risco de desenvolver DC nas crianças com dieta isenta de glúten será comparado a 8.000 crianças no BDD que foram acompanhadas anualmente com autoanticorpos transglutaminase para DC.

Desenho do estudo O ensaio foi concebido como um estudo multicêntrico, aberto, não randomizado, de 2 braços, comparando 1 ano de dieta sem glúten com dieta normal. No estudo piloto, 100 pacientes serão recrutados em 7 locais na Suécia (e se o estudo piloto mostrar os resultados esperados, incluiremos todas as 43 clínicas pediátricas suecas e um total estimado de 600 pacientes). Os pacientes não serão randomizados em dois grupos paralelos, pois isso pode influenciar a adesão a uma dieta normal. Em vez disso, recrutaremos o grupo A (50 pacientes) durante o primeiro ano e o grupo B com 50 pacientes pareados por idade e sexo durante o segundo ano. O grupo A comerá dieta sem glúten por um ano após o início do diabetes e B dieta normal. Ambos os grupos seguirão os mesmos procedimentos de acordo com as visitas do estudo e rotinas clínicas em nosso tratamento e acompanhamento do diabetes.

Elegibilidade: Os pacientes que se qualificam para o estudo devem ter um peptídeo C acima de 0,12 nmol/L e receberão um número e esse número de triagem junto com as clínicas, número do local, será usado como identificação do paciente. Os pacientes serão avaliados quanto à elegibilidade na visita de triagem (Visita 1) antes do início do tratamento com dieta sem glúten e triados com um MMTT (teste de tolerância a refeições mistas) e níveis de peptídeo C em jejum.

Os pacientes serão acompanhados por um período total de estudo de 60 meses, que inclui não mais do que 6 consultas extras para o estudo (no entanto, essas visitas podem ser combinadas com consultas regulares de tratamento do diabetes, embora todas as crianças com diabetes costumem frequentar o ambulatório pelo menos a cada 3 mês e mais frequentemente no início da doença) Visita 1; 2 meses no início, MMT e peptídeo C em jejum Visita 2; Se elegível, randomizado para o grupo A (os primeiros 50), contato com um nutricionista, informações sobre dieta sem glúten, dentro de 3 meses a partir do início Visita 3; aos 6 meses; peptídeo C em jejum, análises imunológicas e contato com nutricionista; questionário e registo (antes da visita uma semana registo da ingestão alimentar) Visita 4; aos 12 meses; Peptídeo C em jejum MMTT, HbA1c, análises imunológicas. HbA1c, análises imunológicas para pesquisa, contato com nutricionista; questionário e registo (antes da visita uma semana registo da ingestão alimentar) Visita 5; aos 18 meses, peptídeo C em jejum MMTT, HbA1c, análises imunológicas. HbA1c, análises imunológicas, incluindo Ttg (transglutamina) Visita 6; aos 24 meses, peptídeo C em jejum MMTT, HbA1c, análises imunológicas. HbA1c, análises imunológicas, incluindo Ttg (transglutamina) anualmente até 60 meses. Questionário sobre qualidade de vida e teor de glúten.

Tanto o grupo A quanto o B terão as mesmas informações e visitas de acordo com o tratamento do diabetes, onde os contatos com um nutricionista são obrigatórios, mas o grupo A precisará de informações especiais sobre uma dieta sem glúten e também terá x-suporte de acordo com produtos sem glúten.

Ambos os grupos A e B serão acompanhados de acordo com o risco de DC durante 5 anos com Ttg anualmente como rotina clínica.

estratégia experimental

AIM 1

• Para investigar alterações na função das células beta, os pacientes serão submetidos a um MMTT (medição do peptídeo C, valor de 90 minutos e AUCmédia 0-120 min) na linha de base basal (visita 1) aos 12 e 18 meses). Nossa enfermeira pesquisadora realizará este teste em todos os pacientes incluídos nos diferentes locais e as amostras serão analisadas na Química Clínica do SUS, Malmö.
• Também investigaremos e compararemos a proporção de pacientes com nível máximo de peptídeo C estimulado acima de 0,2 nmol/L após 12 e 18 meses, respectivamente, bem como peptídeo C em jejum, mudança entre a linha de base e o mês 6, 12 e 18 meses entre o grupos.
• Diferenças entre o controle metabólico, Hemoglobina A1c (HbA1c), alteração entre a linha de base e as visitas subsequentes
• Hemoglobina A1c (HbA1c, marcador de controle metabólico)) como marcador de hiperglicemia de longo prazo será analisado na linha de base e visitas subsequentes em ambos os grupos. Também estudaremos se há diferenças na dose de insulina exógena por kg de peso corporal e 24 horas, mudança entre a linha de base e as visitas subsequentes como marcador indireto da secreção de insulina das células beta.

OBJETIVO 2 Para acompanhar o desenvolvimento de autoimunidade humoral induzida por glúten, os autoanticorpos IgA antitransglutaminase tecidual (Ttg) serão determinados em amostras de sangue coletadas no início, antes da terapia com insulina e anualmente até cinco anos após o início da TID . Os autoanticorpos Ttg serão analisados ​​por ensaio imunossorvente ligado a enzima Objetivo 3

• Para investigar o efeito imunorregulador da dieta isenta de glúten, faremos uma análise detalhada da magnitude e do fenótipo das células T específicas para gliadina e tTG. A análise quantitativa de células T antígeno-específicas será realizada por citometria de fluxo multicolorida e secreção de citocinas Sexo e etnia Todos os nossos dados serão relativos a gênero e etnia é avaliado se há algum fator preditivo associado: Diabetes é a doença autoimune mais comum em meninos do que em meninas, e a razão para isso é desconhecida e a doença celíaca é mais comum em meninas.

Considerações éticas Apesar de um tratamento muito pesado, intensivo e caro, muitos pacientes com TID apresentam complicações agudas e tardias graves com risco de vida. No momento do diagnóstico, muitos pacientes apresentam alguma secreção residual leve de insulina. Enquanto assim for, é muito mais fácil manter a glicemia estável, a incidência de hipoglicemia diminui, assim como o risco de cetoacidose. Um teste com uma dieta sem glúten não é muito complicado e é seguro, mas pode ser um fardo para as crianças e famílias envolvidas. Os produtos especiais sem glúten costumam ser mais caros, poucos produtos e muitas vezes considerados pouco saborosos, mas ao resumir os prós e contras, há uma clara possibilidade de benefício terapêutico de grande importância sem riscos.

Implicações clínicas Rumo a um tratamento individualizado: Encontrar fatores preditivos que determinam o período de remissão é importante para pessoas que desenvolvem diabetes. Todos os meses em remissão aumentam a qualidade de vida, aumentam o controle do metabolismo e, assim, adiam as complicações tardias. Encontrar fatores desencadeantes para a taxa de destruição das células beta nos impede de projetar um tratamento mais individualizado no respectivo indivíduo. Aumento do período de remissão e diminuição do risco de desenvolver doença celíaca. A dieta sem glúten é uma administração segura, bem tolerável para os pacientes e o principal objetivo a longo prazo é encontrar um tratamento no início do diabetes tipo 1 em pacientes jovens que seja fácil e seguro e preserve a secreção residual de insulina e dê aos pacientes uma melhor qualidade de vida, com menos complicações agudas e, a longo prazo, menor risco de complicações tardias. A identificação de fatores exógenos que desencadeiam e impulsionam a destruição das células beta oferece um meio potencial de intervenção voltada para a prevenção do DM1. É provável que a modificação ambiental ofereça a estratégia mais poderosa para a prevenção eficaz do DM1, porque tal abordagem pode atingir toda a população ou pelo menos aquela proporção da população portadora de maior suscetibilidade a doenças genéticas.

A dieta é a pedra angular no tratamento da diabetes e os indivíduos com diabetes devem estar sempre muito atentos ao teor de hidratos de carbono na alimentação que limita a arena de diferentes bebidas e torna a vida mais complicada e se o indivíduo tem IDDM e DC isso é ainda mais complicado e limitar o social e a qualidade de vida. Se este estudo pudesse evitar que alguns indivíduos desenvolvessem DC, aumentaria extensivamente sua qualidade de vida.