Conservazione della massa residua di cellule beta e prevenzione della malattia celiaca nei bambini con diabete di tipo 1 di recente insorgenza (Diabglut)

Schema generale del progetto Il nostro obiettivo è eseguire uno studio di intervento se una dieta senza glutine di un anno nei bambini con TID di nuova diagnosi renderebbe possibile influenzare la velocità della distruzione delle cellule beta e se questa dieta riduce il rischio di sviluppare CD dopo la malattia Un calcolo della potenza mostra che avremmo bisogno di 600 partecipanti per rilevare effetti clinicamente rilevanti (vedi calcolo della potenza). Poiché il calcolo della potenza si basa sugli effetti stimati, prevediamo di eseguire prima uno studio pilota che includa 100 pazienti. Sulla base dei risultati dello studio pilota, prevediamo quindi di continuare a progettare uno studio più ampio per ottenere informazioni più solide.

Tutti i bambini all'inizio studieranno anche e, dopo 1 e 2 anni riceveranno un modulo di screening KID per studiare la qualità della vita del tempo nei bambini con diabete e per confrontare i bambini con diabete senza CD e quelli che svilupperanno o avranno diagnosi non diagnosticata CD. Inoltre tutti i bambini saranno anche monitorati da un dietologo durante il periodo di studio, all'esordio, dopo 1 e 2 anni in base al contenuto (proteine, grassi, carboidrati, glutine e vitamine) durante lo studio.

Popolazione Ai pazienti consecutivi con diabete di recente insorgenza nelle cliniche pediatriche svedesi vengono fornite informazioni sullo studio e viene chiesto a loro e ai loro genitori di partecipare allo studio.

Il consenso informato fornito da pazienti e tutori/genitori e i criteri di inclusione sono; 1. Diabete di tipo 1 secondo la classificazione ADA con durata del diabete < 1 mese al momento dello screening 2. Età 3,00 -17,99 anni al momento dello screening 3. Peptide C a digiuno al momento dello screening ≥ 0,12 nmol/L Criteri di esclusione

1. Incapacità o mancanza di volontà di rispettare le disposizioni del presente protocollo
2. Ritenuto dallo sperimentatore non in grado di seguire le istruzioni e/o seguire il protocollo dello studio Reclutamento e screening I soggetti idonei e i loro genitori/tutori riceveranno una spiegazione dello studio e riceveranno informazioni scritte sul paziente. Se, successivamente, i soggetti acconsentono a partecipare, firmeranno personalmente e datano il modulo di consenso informato scritto. In conformità con la Dichiarazione di Helsinki, lo sperimentatore deve spiegare al paziente che ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e che ciò non pregiudicherà in alcun modo il suo trattamento futuro

Dimensione del campione, calcolo della potenza:

Stiamo pianificando lo studio come risposta continua da controlli indipendenti e soggetti sperimentali con 1 controllo per soggetto sperimentale. In uno studio simile la risposta all'interno di ciascun gruppo di soggetti era normalmente distribuita con deviazione standard 0,19. Se la vera differenza tra le medie sperimentali e di controllo è 0,05 dovremo studiare 250 soggetti e 250 controlli per poter rifiutare l'ipotesi nulla che le medie della popolazione del gruppo sperimentale e di controllo siano uguali con una probabilità (potenza) 0,8. La probabilità di errore di tipo 1 associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05. Il ricalcolo della dimensione del campione è necessario in uno studio pilota, che abbiamo scelto su 100 soggetti, 50 in ciascun gruppo. Questo campo beneficia anche del fatto che vengono condotti studi più piccoli e più brevi per ottenere un senso iniziale di efficacia prima di intraprendere uno studio a piena potenza.

Il rischio di sviluppare CD nei bambini con dieta priva di glutine sarà confrontato con gli 8000 bambini nel BDD che erano stati seguiti annualmente con autoanticorpi transglutammina per CD.

Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio a 2 bracci non randomizzato, aperto, multicentrico che confronta 1 anno di dieta priva di glutine con una dieta normale. Nello studio pilota verranno reclutati 100 pazienti in 7 siti in Svezia (e se lo studio pilota mostra i risultati attesi, includeremo tutte le 43 cliniche pediatriche svedesi e complessivamente circa 600 pazienti). I pazienti non saranno randomizzati in due gruppi paralleli in quanto potrebbe influenzare la conformità a una dieta normale. Recluteremo invece il gruppo A (50 pazienti) durante il primo anno e il gruppo B con 50 pazienti di età e sesso abbinati durante il secondo anno. Il gruppo A mangerà una dieta priva di glutine per un anno dopo l'insorgenza del diabete e B una dieta normale. Entrambi i gruppi seguiranno le stesse procedure in base alle visite di studio e alle routine cliniche nella nostra cura e follow-up del diabete.

Eleggibilità: i pazienti che si qualificano per lo studio devono avere un peptide C superiore a 0,12 nmol/L e verrà assegnato un numero e questo numero di screening insieme alle cliniche, numero del sito, verrà utilizzato come identificazione del paziente. I pazienti saranno valutati per l'idoneità alla visita di screening (Visita 1) prima dell'inizio del trattamento con dieta priva di glutine e sottoposti a screening con un MMTT (test di tolleranza del pasto misto) e livelli di peptide C a digiuno.

I pazienti saranno seguiti per un periodo di studio totale di 60 mesi che include non più di 6 visite extra per lo studio (tuttavia queste visite possono essere combinate con visite regolari per la cura del diabete sebbene tutti i bambini con diabete usino per frequentare la clinica ambulatoriale almeno ogni 3 mese e più spesso all'inizio della malattia) Visita 1; 2 mesi dall'esordio, MMT e visita 2 del peptide C a digiuno; Se idoneo, randomizzato al gruppo A (i primi 50), contatto con un dietista, informazioni sulla GFD, entro 3 mesi dall'esordio Visita 3; a 6 mesi; peptide C a digiuno, analisi immunologiche e contatto con un dietologo; questionario e registro (prima della visita una settimana registro dell'assunzione della dieta) Visita 4; a 12 mesi; MMTT C-peptide a digiuno, HbA1c, analisi immunologiche. HbA1c, analisi immunologiche per la ricerca, contatto con un dietologo; questionario e registro (prima della visita una settimana registro dell'assunzione della dieta) Visita 5; a 18 mesi, MMTT C-peptide a digiuno, HbA1c, analisi immunologiche. HbA1c, analisi immunologiche, inclusa Ttg (transglutammina) Visita 6; a 24 mesi, MMTT C-peptide a digiuno, HbA1c, analisi immunologiche. HbA1c, analisi immunologiche, compresa Ttg (transglutammina) annuali fino a 60 mesi. Questionario sulla qualità della vita e sul contenuto di glutine.

Sia il gruppo A che il gruppo B avranno le stesse informazioni e visite in base alla cura del diabete dove i contatti con un dietologo sono obbligatori, ma il braccio A avrà bisogno di informazioni speciali su una dieta priva di glutine e avrà anche x-supporto in base ai prodotti senza glutine.

Sia il gruppo A che il gruppo B saranno seguiti in base al rischio di CD per 5 anni con Ttg annualmente come routine clinica.

Strategia sperimentale

OBIETTIVO 1

• Per studiare i cambiamenti nella funzione delle cellule beta, i pazienti saranno sottoposti a un MMTT (misurazione del peptide C, valore di 90 minuti e AUCmean 0-120 min) al basale basile (Visita 1) a 12 e 18 mesi). Il nostro infermiere ricercatore eseguirà questo test su tutti i pazienti inclusi nei diversi siti e i campioni verranno analizzati presso la Chimica Clinica del SUS, Malmö.
• Indagheremo e confronteremo anche la proporzione di pazienti con un livello massimo di peptide C stimolato superiore a 0,2 nmol/L dopo 12 e 18 mesi rispettivamente, nonché il peptide C a digiuno, la variazione tra il basale e il mese 6, 12 e 18 mesi tra il gruppi.
• Differenze tra controllo metabolico, emoglobina A1c (HbA1c), variazione tra il basale e le visite successive
• L'emoglobina A1c (HbA1c, marker del controllo metabolico)) come marker per l'iperglicemia a lungo termine sarà analizzata al basale e nelle visite successive in entrambi i gruppi. Studieremo anche se ci sono differenze nella dose di insulina esogena per kg di peso corporeo e 24 ore, cambiamento tra il basale e le visite successive come marcatore indiretto della secrezione di insulina delle cellule beta.

OBIETTIVO 2 Per seguire lo sviluppo dell'autoimmunità umorale indotta da glutine, gli autoanticorpi IgA anti-transglutaminasi tissutale (Ttg) saranno determinati in campioni di sangue raccolti all'inizio, prima della terapia insulinica, e annualmente fino a cinque anni dopo l'inizio della TID . Gli autoanticorpi Ttg saranno analizzati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico Obiettivo 3

• Per indagare l'effetto immunoregolatorio della dieta priva di glutine eseguiremo un'analisi dettagliata dell'entità e del fenotipo delle cellule T sia della gliadina che della tTG-specifiche. L'analisi quantitativa delle cellule T antigene-specifiche verrà eseguita utilizzando la citometria a flusso multicolore e la secrezione di citochine Sesso ed etnia Tutti i nostri dati rispetteranno il genere e l'etnia vengono valutati se ci sono fattori predittivi associati: Il diabete è la malattia autoimmune, che è più comune nei ragazzi che nelle ragazze, e la ragione di ciò è sconosciuta e la malattia celiaca è più comune nelle ragazze.

Considerazioni etiche Nonostante un trattamento molto pesante, intensivo e costoso, molti pazienti con TID vanno incontro a complicanze gravi sia acute che tardive potenzialmente letali. Alla diagnosi molti pazienti presentano una lieve secrezione insulinica residua. Finché è così è molto più facile mantenere stabile la glicemia, diminuisce l'incidenza di ipoglicemia così come il rischio di cheto-acidosi. Una sperimentazione con una dieta priva di glutine non è molto complicata ed è sicura ma può essere un peso per i bambini e le famiglie coinvolte. I prodotti speciali senza glutine sono spesso più costosi, pochi prodotti e spesso sono considerati poco gustosi ma, riassumendo i pro ei contro, c'è una chiara possibilità di beneficio terapeutico di grande importanza senza alcun rischio.

Implicazioni cliniche Verso un trattamento individualizzato: trovare fattori predittivi che determinano il periodo di remissione è importante per le persone che sviluppano il diabete. Ogni mese in remissione aumenta la qualità della vita, aumenta il controllo metabolico e quindi rimanda le complicanze tardive. Trovare fattori scatenanti per il tasso di distruzione delle cellule beta non ci consente di progettare un trattamento più individualizzato nel rispettivo individuo. Aumento del periodo di remissione e diminuzione del rischio di sviluppare la malattia celiaca. La dieta priva di glutine è una somministrazione sicura, ben tollerabile per i pazienti e il principale obiettivo a lungo termine è trovare un trattamento all'insorgenza del diabete di tipo 1 nei giovani pazienti che sia facile e sicuro e preservi la secrezione residua di insulina e dia ai pazienti una migliore qualità della vita, con complicanze meno acute e a lungo termine meno rischio di complicanze tardive. L'identificazione di fattori esogeni che innescano e guidano la distruzione delle cellule beta offre un potenziale mezzo di intervento mirato alla prevenzione del T1D. È probabile che la modifica ambientale offra la strategia più potente per un'efficace prevenzione del T1D, perché un tale approccio può colpire l'intera popolazione o almeno quella percentuale della popolazione portatrice di una maggiore suscettibilità alle malattie genetiche.

La dieta è una pietra miliare nel trattamento del diabete e le persone con diabete devono essere sempre molto consapevoli del contenuto di carboidrati nel cibo che limita l'arena di diverse bevande e rende la vita più complicata e se l'individuo ha sia IDDM che MC questo è ancora più complicato e limitare la qualità sociale e della vita. Se questo studio potesse impedire ad alcuni individui di sviluppare CD, aumenterebbe notevolmente la qualità della loro vita.