Bevarande av kvarvarande betacellmassa och förebyggande av celiaki hos barn med nyligen debuterad typ 1-diabetes (Diabglut)

Allmän projektöversikt Vårt mål är att genomföra en interventionsstudie om en års glutenfri diet hos barn med nydiagnostiserad TID skulle göra det möjligt att påverka hastigheten på betacellernas förstörelse och om denna diet minskar risken att utveckla CD efter sjukdomen En effektberäkning visar att vi skulle behöva 600 deltagare för att upptäcka kliniskt relevanta effekter (se effektberäkning). Eftersom effektberäkningen baseras på uppskattade effekter planerar vi att först utföra en pilotstudie med 100 patienter. Baserat på resultaten från pilotstudien planerar vi sedan att fortsätta utforma en större studie för att få mer robust information.

Alla barn kommer också vid startstudien och efter 1 och 2 år att få en KID-skärmsblankett för att studera livskvaliteten hos barn med diabetes och för att jämföra barn med diabetes utan CD och med dem som kommer att utveckla eller har odiagnostiserat CD. Dessutom kommer alla barn också att övervakas av en dietist under studieperioden, vid början, efter 1 och 2 år beroende på innehållet (protein, fett, kolhydrater, gluten och vitaminer) under studien.

Population På varandra följande patienter med nyligen debut av diabetes på svenska barnkliniker får information om studien och de och deras föräldrar uppmanas att delta i studien.

Informerat samtycke som ges av patienter och vårdnadshavare/föräldrar och inklusionskriterier är; 1. Typ 1-diabetes enligt ADA-klassificeringen med < 1 månads diabetesduration vid tidpunkten för screening 2. Ålder 3,00 -17,99 år vid tidpunkten för screening 3. Fastande C-peptid vid tidpunkten för screening ≥ 0,12 nmol/L Exklusionskriterier

1. Oförmåga eller ovilja att följa bestämmelserna i detta protokoll
2. Bedöms av utredaren att inte kunna följa instruktionerna och/eller följa studieprotokollet Rekrytering och screening Kvalificerade försökspersoner och deras förälder/vårdnadshavare kommer att få studien förklarad för sig och kommer att få en skriftlig patientinformation. Om försökspersonerna efter detta samtycker till att delta kommer de personligen att underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret. I enlighet med Helsingforsdeklarationen måste utredaren förklara för patienten att de har rätt att dra sig ur studien när som helst och att detta inte på något sätt kommer att påverka deras framtida behandling

Provstorlek, effektberäkning:

Vi planerar studien som ett kontinuerligt svar från oberoende kontroll- och försökspersoner med 1 kontroll per försöksperson. I en liknande studie var responsen inom varje ämnesgrupp normalfördelad med standardavvikelsen 0,19. Om den sanna skillnaden i experiment- och kontrollmedelvärdena är 0,05 kommer vi att behöva studera 250 försökspersoner och 250 kontroller för att kunna förkasta nollhypotesen att populationsmedelvärdena för experiment- och kontrollgruppen är lika med en sannolikhet (potens) 0,8. Sannolikheten för typ 1-fel förknippad med detta test av denna nollhypotes är 0,05. Omräkning av urvalsstorlek behövs på en pilotstudie, som vi har valt till 100 försökspersoner, 50 i varje grupp. Detta område drar också nytta av att mindre och kortare prövningar genomförs för att erhålla en första känsla av effekt innan man genomför en komplett studie.

Risken för att utveckla CD hos barn med glutenfri diet kommer att jämföras med de 8000 barn i BDD som har följts årligen med transglutaminautoantikroppar mot CD.

Studiedesign Studien är utformad som en 2-armad icke randomiserad, öppen, multicenterstudie som jämför 1 års glutenfri kost med normal kost. I pilotstudien kommer 100 patienter att rekryteras på 7 platser i Sverige (och om pilotstudien visar förväntade resultat kommer vi att inkludera alla 43 svenska pediatriska kliniker och sammanlagt uppskattningsvis 600 patienter). Patienterna kommer inte att randomiseras till två parallella grupper eftersom det kan påverka följsamheten till en normal diet. Istället kommer vi att rekrytera grupp A (50 patienter) under det första året och grupp B med 50 ålders- och könsmatchade patienter under det andra året. Grupp A kommer att äta glutenfri kost i ett år efter diabetesdebut och B normal diet. Båda grupperna kommer att följa samma rutiner enligt studiebesöken och kliniska rutiner i vår diabetesvård och följa upp.

Behörighet: Patienter som kvalificerar sig för studien måste ha en C-peptid över 0,12 nmol/L och kommer att tilldelas ett nummer och detta screeningnummer tillsammans med klinikerna, platsnummer, kommer att användas som patientidentifikation. Patienterna kommer att bedömas för behörighet vid screeningbesöket (besök 1) innan behandlingen påbörjas med glutenfri kost och screenas med ett MMTT (mixed meal tolerance test) och fastande C-peptidnivåer.

Patienterna kommer att följas under en total studieperiod på 60 månader som inte inkluderar mer än 6 extra besök för studien (dock kan dessa besök kombineras med regelbundna diabetesvårdsbesök även om alla barn med diabetes använder för att gå i öppenvård minst var tredje månad och oftare vid sjukdomens början) Besök 1; 2 månader inom debut, MMT och fastande C-peptid besök 2; Om berättigad, randomiserad till grupp A (de första 50), kontakta en dietist, information om GFD, inom 3 månader från början Besök 3; vid 6 månader; fastande C-peptid, immunologiska analyser och kontakt med dietist; frågeformulär och ett register (före besöket en veckas register över dietintaget) Besök 4; vid 12 månader; MMTT fastande C-peptid, HbA1c, immunologiska analyser. HbA1c, immunologiska analyser för forskning, kontakt med dietist; frågeformulär och ett register (före besöket en veckas register över dietintaget) Besök 5; vid 18 månader, MMTT fastande C-peptid, HbA1c, immunologiska analyser. HbA1c, immunologiska analyser, inklusive Ttg (transglutamin) Besök 6; vid 24 månader, MMTT fastande C-peptid, HbA1c, immunologiska analyser. HbA1c, immunologiska analyser, inklusive Ttg (transglutamin) årligen upp till 60 månader. Enkät om livskvalitet och glutenhalt.

Både grupp A och B kommer att ha samma information och besök enligt diabetesvården där kontakt med dietist är obligatorisk, men arm A kommer att behöva särskild information om glutenfri kost och kommer även ha x-stöd enligt glutenfria produkter.

Både grupp A och B kommer att följas enligt CD-risk under 5 år med Ttg årligen som klinisk rutin.

Experimentell strategi

SYFTE 1

• För att undersöka förändringar i beta-cellsfunktion kommer patienterna att genomgå en MMTT (mätning av C-peptid, 90 minuters värde och AUC-medelvärde 0-120 min) vid basilbaslinjen (besök 1) till 12 och 18 månader). Vår forskningssköterska kommer att utföra detta test på alla patienter som ingår på de olika platserna och proverna analyseras vid Klinisk kemi vid SUS, Malmö.
• Vi kommer också att undersöka och jämföra andelen patienter med en stimulerad maximal C-peptidnivå över 0,2 nmol/L efter 12 respektive 18 månader samt fastande C-peptid, förändring mellan baslinje och månad 6, 12 och 18 månader mellan grupper.
• Skillnader mellan metabol kontroll, hemoglobin A1c (HbA1c), förändring mellan baslinje och efterföljande besök
• Hemoglobin A1c (HbA1c, markör för metabol kontroll)) som markör för långvarig hyperglykemi kommer att analyseras vid baslinjen och efterföljande besök i båda grupperna. Vi kommer också att studera om det finns skillnader i exogen insulindos per kg kroppsvikt och 24 timmar, byta mellan baslinje och efterföljande besök som indirekt markör för betacellsinsulinsekretion.

SYFTE 2 För att följa utvecklingen av gluteninducerad humoral autoimmunitet, kommer IgA anti-vävnads-transglutaminas autoantikroppar (Ttg) att bestämmas i blodprover som tas vid början, före insulinbehandling, och årligen upp till fem år efter debut av TID . Ttg-autoantikroppar kommer att analyseras med enzymkopplad immunosorbentanalys Syfte 3

• För att undersöka den immunreglerande effekten av glutenfri kost kommer vi att utföra en detaljerad analys av storleken och fenotypen av både gliadin- och tTG-specifika T-celler. Kvantitativ analys av antigenspecifika T-celler kommer att utföras med hjälp av flerfärgsflödescytometri och cytokinsekretion Kön och etnicitet Alla våra data kommer att avse kön och etnicitet utvärderas om det finns några prediktiva faktorer associerade: Diabetes är den autoimmuna sjukdomen, som är vanligare hos pojkar än hos flickor, och orsaken till detta är okänd och celiaki är vanligare hos flickor.

Etiska överväganden Trots en mycket tung, intensiv och dyr behandling får många patienter med TID livshotande allvarliga både akuta och sena komplikationer. Vid diagnos har många patienter en viss liten restinsulinutsöndring. Så länge så är fallet är det mycket lättare att hålla blodsockret stabilt, förekomsten av hypoglykemi minskar liksom risken för ketoacidos. Ett försök med en glutenfri diet är inte särskilt komplicerat och det är säkert men kan vara en börda för de inblandade barnen och familjerna. Glutenfria specialprodukter är ofta dyrare, få produkter och anses ofta inte vara så välsmakande men när man sammanfattar för- och nackdelar finns det en klar möjlighet till terapeutisk nytta av stor betydelse utan risk.

Kliniska implikationer Mot en individualiserad behandling: Att hitta prediktiva faktorer som bestämmer remissionsperioden är viktigt för personer som utvecklar diabetes. Varje månad i remission öka livskvaliteten, öka ämnesomsättningskontrollen och därigenom skjuta upp sena komplikationer. För att hitta utlösande faktorer för att hastigheten på beta-cellsförstörelse kan vi inte utforma en mer individualiserad behandling hos respektive individ. Ökad remissionsperiod och minskad risk att utveckla celiaki. Glutenfri kost är en säker administrering, väl tolererbar för patienterna och det huvudsakliga långsiktiga målet är att hitta en behandling vid debut av typ 1-diabetes hos unga patienter som är enkel och säker och bevarar resterande insulinutsöndring och ger patienterna en bättre livskvalitet, med mindre akuta komplikationer och på sikt mindre risk för sena komplikationer. Identifieringen av exogena faktorer som utlöser och driver betacellsförstörelse erbjuder ett potentiellt sätt för intervention som syftar till att förebygga T1D. Miljömodifiering kommer sannolikt att erbjuda den mest kraftfulla strategin för effektivt förebyggande av T1D, eftersom ett sådant tillvägagångssätt kan rikta sig till hela befolkningen eller åtminstone den andel av befolkningen som bär på ökad mottaglighet för genetiska sjukdomar.

Kosten är en hörnsten i diabetesbehandlingen och individer med diabetes måste alltid vara mycket medvetna om kolhydratinnehållet i maten vilket begränsar arenan för olika drycker och gör livet mer komplicerat och om individen har både IDDM och CD är detta ännu mer komplicerat och begränsa det sociala och livskvaliteten. Om denna studie kunde förhindra vissa individer att utveckla CD skulle det öka deras livskvalitet avsevärt.