Zachowanie resztkowej masy komórek beta i zapobieganie celiakii u dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 (Diabglut)

Ogólny zarys projektu Naszym celem jest przeprowadzenie badania interwencyjnego, czy roczna dieta bezglutenowa u dzieci ze świeżo rozpoznaną TID pozwoli wpłynąć na szybkość niszczenia komórek beta i czy dieta ta zmniejszy ryzyko rozwoju CD po chorobie Obliczenie mocy pokazuje, że potrzebowalibyśmy 600 uczestników, aby wykryć klinicznie istotne efekty (patrz obliczenie mocy). Ponieważ obliczenia mocy opierają się na szacunkowych efektach, planujemy najpierw przeprowadzić badanie pilotażowe obejmujące 100 pacjentów. W oparciu o wyniki badania pilotażowego planujemy następnie kontynuować projektowanie większego badania, aby uzyskać bardziej wiarygodne informacje.

Wszystkie dzieci będą również na początku badania, a po 1 i 2 latach otrzymają formularz KID-screen, aby zbadać jakość życia dzieci z cukrzycą i porównać dzieci z cukrzycą bez CD i z tymi, u których rozwinie się lub będzie miała niezdiagnozowaną PŁYTA CD. Ponadto wszystkie dzieci będą również monitorowane przez dietetyka w okresie badania, na początku, po 1 i 2 latach w zależności od zawartości (białka, tłuszczu, węglowodanów, glutenu i witamin) podczas badania.

Populacja Kolejni pacjenci z niedawnym początkiem cukrzycy w szwedzkich klinikach pediatrycznych otrzymują informacje o badaniu i są proszeni o udział w badaniu wraz z rodzicami.

Świadoma zgoda wyrażona przez pacjentów i opiekunów/rodziców oraz kryteria włączenia to; 1. Cukrzyca typu 1 według klasyfikacji ADA z czasem trwania cukrzycy < 1 miesiąca w momencie badania przesiewowego 2. Wiek w momencie badania przesiewowego 3,00–17,99 lat 3. Stężenie peptydu C na czczo w czasie badania przesiewowego ≥ 0,12 nmol/l Kryteria wykluczenia

1. Niemożność lub niechęć do przestrzegania postanowień niniejszego protokołu
2. Uznany przez badacza za niezdolnego do przestrzegania instrukcji i/lub postępowania zgodnie z protokołem badania Rekrutacja i badania przesiewowe Kwalifikujący się uczestnicy i ich rodzice/opiekunowie zostaną wyjaśnieni na temat badania i otrzymają pisemne informacje o pacjencie. Jeśli następnie osoby badane wyrażą zgodę na udział, osobiście podpiszą i opatrzą datą pisemny formularz świadomej zgody. Zgodnie z Deklaracją Helsińską badacz musi wyjaśnić pacjentowi, że ma on prawo wycofania się z badania w dowolnym momencie i że nie wpłynie to w żaden sposób na jego przyszłe leczenie

Wielkość próbki, obliczenie mocy:

Planujemy badanie jako ciągłą odpowiedź niezależnych osób kontrolnych i eksperymentalnych z 1 kontrolą na osobę eksperymentalną. W podobnym badaniu odpowiedź w każdej grupie badanej miała rozkład normalny z odchyleniem standardowym 0,19. Jeśli rzeczywista różnica średnich eksperymentalnych i kontrolnych wynosi 0,05, będziemy musieli przebadać 250 osób i 250 kontrolnych, aby móc odrzucić hipotezę zerową, że średnie populacji grupy eksperymentalnej i kontrolnej są równe z prawdopodobieństwem (mocą) 0,8. Prawdopodobieństwo błędu typu 1 związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05. Konieczne jest ponowne obliczenie wielkości próby w badaniu pilotażowym, które wybraliśmy do 100 osób, po 50 w każdej grupie. Ta dziedzina korzysta również z tego, że przeprowadza się mniejsze i krótsze próby, aby uzyskać wstępne poczucie skuteczności przed podjęciem pełnego badania.

Ryzyko rozwoju CD u dzieci z dietą bezglutenową zostanie porównane z 8000 dzieci z BDD, które corocznie kontrolowano za pomocą autoprzeciwciał przeciwko transglutaminie przeciwko CD.

Projekt badania Badanie zostało zaprojektowane jako 2-ramienne, nierandomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie porównujące 1 rok diety bezglutenowej z normalną dietą. W badaniu pilotażowym zostanie zatrudnionych 100 pacjentów w 7 ośrodkach w Szwecji (a jeśli badanie pilotażowe przyniesie oczekiwane wyniki, włączymy wszystkie 43 szwedzkie kliniki pediatryczne i łącznie około 600 pacjentów). Pacjenci nie będą losowo przydzielani do dwóch równoległych grup, ponieważ może to mieć wpływ na przestrzeganie normalnej diety. Zamiast tego będziemy rekrutować grupę A (50 pacjentów) w pierwszym roku i grupę B z 50 pacjentami dobranymi pod względem wieku i płci w drugim roku. Grupa A będzie stosować dietę bezglutenową przez rok po wystąpieniu cukrzycy, a grupa B – dietę normalną. Obie grupy będą postępować zgodnie z tymi samymi procedurami, zgodnie z wizytami badawczymi i procedurami klinicznymi w naszej opiece nad cukrzycą i obserwacji.

Kwalifikowalność: Pacjenci kwalifikujący się do badania muszą mieć stężenie peptydu C powyżej 0,12 nmol/l i otrzymają numer, a ten numer przesiewowy wraz z kliniką, numerem ośrodka, będzie używany do identyfikacji pacjenta. Pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności podczas wizyty przesiewowej (Wizyta 1) przed rozpoczęciem leczenia dietą bezglutenową i przesiewowi za pomocą MMTT (test tolerancji mieszanych posiłków) i poziomów peptydu C na czczo.

Pacjenci będą obserwowani przez całkowity okres badania wynoszący 60 miesięcy, w tym nie więcej niż 6 dodatkowych wizyt w ramach badania (jednakże wizyty te można połączyć z regularnymi wizytami diabetologicznymi, chociaż wszystkie dzieci z cukrzycą zgłaszają się do poradni co najmniej raz na 3 miesiąc i częściej na początku choroby) Wizyta 1; 2 miesiące w okresie zachorowania, MMT i na czczo peptyd C Wizyta 2; W przypadku zakwalifikowania losowo do grupy A (pierwszych 50), kontakt z dietetykiem, informacja GFD, w ciągu 3 miesięcy od początku Wizyta 3; w wieku 6 miesięcy; peptyd C na czczo, analizy immunologiczne i kontakt z dietetykiem; ankieta i rejestr (przed wizytą tygodniowy rejestr spożycia diety) Wizyta 4; w wieku 12 miesięcy; MMTT na czczo peptyd C, HbA1c, analizy immunologiczne. HbA1c, analizy immunologiczne do badań, kontakt z dietetykiem; ankieta i rejestr (przed wizytą tygodniowy rejestr spożycia diety) Wizyta 5; w 18 miesiącu, MMTT na czczo peptyd C, HbA1c, analizy immunologiczne. HbA1c, analizy immunologiczne, w tym Ttg (transglutamina) Wizyta 6; w 24 miesiącu, MMTT na czczo peptyd C, HbA1c, analizy immunologiczne. HbA1c, badania immunologiczne, w tym Ttg (transglutamina) corocznie do 60. miesiąca życia. Kwestionariusz dotyczący jakości życia i zawartości glutenu.

Zarówno grupa A, jak i B będą miały te same informacje i wizyty zgodnie z opieką diabetologiczną, gdzie kontakt z dietetykiem jest obowiązkowy, ale grupa A będzie wymagać specjalnych informacji na temat diety bezglutenowej i będzie miała również wsparcie x zgodnie z produktami bezglutenowymi.

Zarówno grupa A, jak i B będą obserwowane zgodnie z ryzykiem CD przez 5 lat z corocznym Ttg jako rutyną kliniczną.

Strategia eksperymentalna

CEL 1

• W celu zbadania zmian w funkcjonowaniu komórek beta, pacjenci zostaną poddani badaniu MMTT (pomiar stężenia peptydu C, wartość po 90 minutach i AUCśrednia 0-120 min) na początkowym etapie (wizyta 1) do 12 i 18 miesięcy). Nasza pielęgniarka badawcza przeprowadzi ten test na wszystkich pacjentach włączonych do różnych ośrodków, a próbki zostaną przeanalizowane w klinice Chemii Klinicznej w SUS w Malmö.
• Zbadamy również i porównamy odsetek pacjentów ze stymulowanym maksymalnym stężeniem peptydu C powyżej 0,2 nmol/l odpowiednio po 12 i 18 miesiącach oraz stężeniem peptydu C na czczo, zmiana między wartością wyjściową a miesiącem 6, 12 i 18 między grupy.
• Różnice między kontrolą metaboliczną, hemoglobiną A1c (HbA1c), zmianą między wizytą wyjściową a kolejnymi wizytami
• Hemoglobina A1c (HbA1c, marker kontroli metabolicznej) jako marker długotrwałej hiperglikemii będzie analizowana na początku badania i podczas kolejnych wizyt w obu grupach. Zbadamy również, czy istnieją różnice w dawce egzogennej insuliny na kg masy ciała i 24 godziny, zmiana między wizytą wyjściową a kolejnymi wizytami jako pośredni marker wydzielania insuliny przez komórki beta.

CEL 2 Aby śledzić rozwój humoralnej autoimmunizacji wywołanej glutenem, autoprzeciwciała IgA przeciwko transglutaminazie tkankowej (Ttg) będą oznaczane w próbkach krwi pobranych na początku, przed insulinoterapią i co roku do pięciu lat po wystąpieniu TID . Autoprzeciwciała Ttg będą analizowane za pomocą testu immunoenzymatycznego Cel 3

• Aby zbadać wpływ diety bezglutenowej na układ immunologiczny, przeprowadzimy szczegółową analizę wielkości i fenotypu limfocytów T swoistych dla gliadyny i tTG. Analiza ilościowa limfocytów T specyficznych dla antygenu zostanie przeprowadzona przy użyciu wielobarwnej cytometrii przepływowej i wydzielania cytokin Płeć i pochodzenie etniczne Wszystkie nasze dane będą uwzględniać płeć i pochodzenie etniczne, jeśli istnieją jakiekolwiek powiązane czynniki predykcyjne: Cukrzyca jest chorobą autoimmunologiczną, która występuje częściej u chłopców niż u dziewczynek, a przyczyna tego jest nieznana, a celiakia występuje częściej u dziewcząt.

Względy etyczne Pomimo bardzo ciężkiego, intensywnego i kosztownego leczenia u wielu pacjentów z TID dochodzi do zagrażających życiu poważnych powikłań zarówno ostrych, jak i późnych. W momencie rozpoznania u wielu pacjentów stwierdza się niewielkie wydzielanie insuliny resztkowej. W takim przypadku znacznie łatwiej jest utrzymać stabilny poziom glukozy we krwi, zmniejsza się częstość występowania hipoglikemii oraz ryzyko wystąpienia kwasicy ketonowej. Próba z dietą bezglutenową nie jest bardzo skomplikowana i jest bezpieczna, ale może być obciążeniem dla zaangażowanych dzieci i rodzin. Specjalne produkty bezglutenowe są często droższe, mało produktów i często są uważane za nie tak smaczne, ale podsumowując zalety i wady, istnieje wyraźna możliwość uzyskania korzyści terapeutycznej o dużym znaczeniu bez ryzyka.

Implikacje kliniczne W kierunku zindywidualizowanego leczenia: Dla osób, u których rozwinie się cukrzyca, ważne jest znalezienie czynników predykcyjnych warunkujących okres remisji. Każdy miesiąc w remisji poprawia jakość życia, zwiększa kontrolę metabolizmu i tym samym opóźnia późne powikłania. Znalezienie czynników wyzwalających szybkość niszczenia komórek beta nie jest w stanie zaprojektować bardziej zindywidualizowanego leczenia u danej osoby. Wydłużony okres remisji i zmniejszone ryzyko zachorowania na celiakię. Dieta bezglutenowa jest podawaniem bezpiecznym, dobrze tolerowanym przez pacjentów, a głównym długoterminowym celem jest znalezienie łatwego i bezpiecznego leczenia początku cukrzycy typu 1 u młodych pacjentów oraz zachowanie resztkowego wydzielania insuliny i zapewnienie pacjentom lepszego jakości życia, z mniejszą liczbą ostrych powikłań iw dłuższej perspektywie mniejszym ryzykiem późnych powikłań. Identyfikacja egzogennych czynników wyzwalających i napędzających niszczenie komórek beta oferuje potencjalne środki interwencji mającej na celu zapobieganie T1D. Modyfikacja środowiska prawdopodobnie zapewni najskuteczniejszą strategię skutecznego zapobiegania T1D, ponieważ takie podejście może dotyczyć całej populacji lub przynajmniej tej części populacji, która ma zwiększoną podatność na choroby genetyczne.

Dieta jest kamieniem węgielnym w leczeniu cukrzycy, a osoby z cukrzycą muszą zawsze być świadome zawartości węglowodanów w pożywieniu, co ogranicza arenę różnych napojów i komplikuje życie, a jeśli dana osoba ma zarówno IDDM, jak i CD, jest to jeszcze bardziej skomplikowane i ograniczać życie społeczne i jakość życia. Gdyby to badanie mogło zapobiec rozwojowi CD u niektórych osób, znacznie poprawiłoby to jakość ich życia.