Erhaltung der verbleibenden Beta-Zellmasse und Vorbeugung von Zöliakie bei Kindern mit kürzlich aufgetretenem Typ-1-Diabetes (Diabglut)

Allgemeine Projektskizze Unser Ziel ist es, eine Interventionsstudie durchzuführen, ob eine einjährige glutenfreie Ernährung bei Kindern mit neu diagnostizierter TID es ermöglichen würde, die Geschwindigkeit der Zerstörung der Betazellen zu beeinflussen, und ob diese Ernährung das Risiko verringert, nach der Erkrankung an Zöliakie zu erkranken Eine Power-Berechnung zeigt, dass wir 600 Teilnehmer benötigen würden, um klinisch relevante Effekte zu erkennen (siehe Power-Berechnung). Da die Leistungsberechnung auf geschätzten Effekten basiert, planen wir, zunächst eine Pilotstudie mit 100 Patienten durchzuführen. Basierend auf den Ergebnissen der Pilotstudie planen wir dann, eine größere Studie zu konzipieren, um belastbarere Informationen zu erhalten.

Alle Kinder werden ebenfalls zu Studienbeginn und nach 1 und 2 Jahren einen KID-Screeningbogen erhalten, um die Lebensqualität von Kindern mit Diabetes zeitlich zu untersuchen und Kinder mit Diabetes ohne Zöliakie und denen, die sich entwickeln oder nicht diagnostiziert haben, zu vergleichen CD. Darüber hinaus werden alle Kinder während des Studienzeitraums, zu Beginn, nach 1 und 2 Jahren je nach Inhalt (Eiweiß, Fett, Kohlenhydrate, Gluten und Vitamine) während der Studie von einem Ernährungsberater überwacht.

Population Fortlaufende Patienten mit kürzlich aufgetretenem Diabetes in schwedischen Kinderkliniken erhalten Informationen über die Studie und sie und ihre Eltern werden gebeten, an der Studie teilzunehmen.

Einverständniserklärung von Patienten und Erziehungsberechtigten/Eltern und Einschlusskriterien sind; 1. Typ-1-Diabetes gemäß ADA-Klassifikation mit < 1 Monat Diabetesdauer zum Zeitpunkt des Screenings 2. Alter 3,00–17,99 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings 3. Nüchternes C-Peptid zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 0,12 nmol/l Ausschlusskriterien

1. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die Bestimmungen dieses Protokolls einzuhalten
2. Wird vom Prüfarzt als nicht in der Lage angesehen, Anweisungen zu befolgen und/oder das Studienprotokoll zu befolgen Rekrutierung und Screening Geeignete Probanden und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten erhalten eine Erläuterung der Studie und erhalten eine schriftliche Patienteninformation. Wenn die Probanden danach der Teilnahme zustimmen, unterschreiben und datieren sie persönlich die schriftliche Einverständniserklärung. Gemäß der Deklaration von Helsinki muss der Prüfarzt dem Patienten erklären, dass er das Recht hat, jederzeit aus der Studie auszuscheiden, und dass dies in keiner Weise seine zukünftige Behandlung beeinträchtigt

Stichprobenumfang, Leistungsberechnung:

Wir planen die Studie als kontinuierliche Reaktion von unabhängigen Kontroll- und Versuchspersonen mit 1 Kontrolle pro Versuchsperson. In einer ähnlichen Studie war die Antwort innerhalb jeder Probandengruppe normalverteilt mit einer Standardabweichung von 0,19. Wenn die wahre Differenz zwischen den experimentellen und Kontroll-Mittelwerten 0,05 beträgt, müssen wir 250 Probanden und 250 Kontrollen untersuchen, um die Nullhypothese zurückweisen zu können, dass die Populationsmittelwerte der experimentellen und der Kontrollgruppe mit einer Wahrscheinlichkeit (Potenz) gleich sind. 0,8. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05. Eine Neuberechnung der Stichprobengröße ist für eine Pilotstudie erforderlich, für die wir 100 Probanden ausgewählt haben, 50 in jeder Gruppe. Dieser Bereich profitiert auch davon, dass kleinere und kürzere Studien durchgeführt werden, um ein erstes Gefühl für die Wirksamkeit zu erhalten, bevor eine vollwertige Studie durchgeführt wird.

Das Risiko, Zöliakie bei Kindern mit glutenfreier Ernährung zu entwickeln, wird mit den 8000 Kindern in der BDD verglichen, die jährlich mit Transglutamin-Autoantikörpern für Zöliakie nachuntersucht wurden.

Studiendesign Die Studie ist als 2-armige, nicht randomisierte, offene, multizentrische Studie konzipiert, die 1 Jahr glutenfreie Ernährung mit normaler Ernährung vergleicht. In der Pilotstudie werden 100 Patienten an 7 Standorten in Schweden rekrutiert (und wenn die Pilotstudie die erwarteten Ergebnisse zeigt, werden wir alle 43 schwedischen Kinderkliniken und insgesamt geschätzte 600 Patienten einbeziehen). Die Patienten werden nicht in zwei parallele Gruppen randomisiert, da dies die Einhaltung einer normalen Ernährung beeinflussen könnte. Stattdessen rekrutieren wir im ersten Jahr Gruppe A (50 Patienten) und im zweiten Jahr Gruppe B mit 50 alters- und geschlechtsangepassten Patienten. Gruppe A ernährt sich für ein Jahr nach Beginn der Diabetes glutenfrei und B ernährt sich normal. Beide Gruppen werden die gleichen Verfahren gemäß den Studienbesuchen und klinischen Routinen in unserer Diabetesversorgung und Nachsorge befolgen.

Eignung: Patienten, die sich für die Studie qualifizieren, müssen ein C-Peptid von über 0,12 nmol/l aufweisen und erhalten eine Nummer, und diese Screening-Nummer wird zusammen mit der Klinik- und Standortnummer als Patientenidentifikation verwendet. Die Eignung der Patienten wird beim Screening-Besuch (Besuch 1) vor Beginn der Behandlung mit glutenfreier Ernährung beurteilt und mit einem MMTT (Mixed Meal Tolerance Test) und Nüchtern-C-Peptid-Spiegeln gescreent.

Die Patienten werden über einen Gesamtstudienzeitraum von 60 Monaten nachbeobachtet, was nicht mehr als 6 zusätzliche Besuche für die Studie umfasst (diese Besuche können jedoch mit regelmäßigen Diabetesbehandlungsbesuchen kombiniert werden, obwohl alle Kinder mit Diabetes mindestens alle 3 eine ambulante Klinik aufsuchen Monat und häufiger zu Beginn der Krankheit) Visite 1; 2 Monate vor Beginn, MMT und nüchterner C-Peptid-Besuch 2; Falls geeignet, randomisiert Gruppe A (die ersten 50), Kontakt mit einem Ernährungsberater, Informationen von GFD, innerhalb von 3 Monaten nach Beginn Besuch 3; mit 6 Monaten; nüchternes C-Peptid, immunologische Analysen und Kontakt mit einem Ernährungsberater; Fragebogen und ein Register (vor dem Besuch einwöchiges Register der Nahrungsaufnahme) Besuch 4; mit 12 Monaten; MMTT Nüchtern-C-Peptid, HbA1c, immunologische Analysen. HbA1c, immunologische Analysen für Forschungszwecke, Kontakt mit einem Ernährungsberater; Fragebogen und ein Register (vor dem Besuch einwöchiges Register der Nahrungsaufnahme) Besuch 5; mit 18 Monaten, MMTT Nüchtern-C-Peptid, HbA1c, immunologische Analysen. HbA1c, immunologische Analysen, einschließlich Ttg (Transglutamin) Visite 6; mit 24 Monaten, MMTT-Nüchtern-C-Peptid, HbA1c, immunologische Analysen. HbA1c, immunologische Analysen, einschließlich Ttg (Transglutamin) jährlich bis 60 Monate. Fragebogen zu Lebensqualität und Glutengehalt.

Sowohl Gruppe A als auch B erhalten die gleichen Informationen und Besuche gemäß der Diabetesversorgung, wo der Kontakt mit einem Ernährungsberater obligatorisch ist, aber Arm A benötigt spezielle Informationen über eine glutenfreie Ernährung und wird auch x-Unterstützung gemäß glutenfreien Produkten erhalten.

Sowohl die Gruppe A als auch die Gruppe B werden je nach CD-Risiko während 5 Jahren mit Ttg jährlich als klinische Routine überwacht.

Experimentelle Strategie

ZIEL 1

• Um Veränderungen in der Beta-Zell-Funktion zu untersuchen, werden die Patienten einer MMTT (Messung von C-Peptid, 90-Minuten-Wert und AUCmean 0-120 min) bei Basile Baseline (Besuch 1) bis 12 und 18 Monate unterzogen). Unsere Forschungskrankenschwester führt diesen Test an allen Patienten durch, die an den verschiedenen Standorten eingeschlossen sind, und die Proben werden in der Klinischen Chemie des SUS, Malmö, analysiert.
• Wir werden auch den Anteil der Patienten mit einem stimulierten maximalen C-Peptid-Spiegel von über 0,2 nmol/l nach 12 bzw. 18 Monaten untersuchen und vergleichen, sowie den Anteil von C-Peptid im nüchternen Zustand, Veränderung zwischen Baseline und Monat 6, 12 und 18 Monaten zwischen den Gruppen.
• Unterschiede zwischen metabolischer Kontrolle, Hämoglobin A1c (HbA1c), Veränderung zwischen Ausgangswert und nachfolgenden Besuchen
• Hämoglobin A1c (HbA1c, Marker der Stoffwechselkontrolle)) als Marker für langfristige Hyperglykämie wird zu Beginn und bei späteren Besuchen in beiden Gruppen analysiert. Wir werden auch untersuchen, ob es Unterschiede in der exogenen Insulindosis pro kg Körpergewicht und 24 Stunden gibt, Veränderung zwischen Baseline und nachfolgenden Besuchen als indirekter Marker für die Beta-Zell-Insulinsekretion.

ZIEL 2 Um die Entwicklung einer gluteninduzierten humoralen Autoimmunität zu verfolgen, werden IgA-Anti-Gewebe-Transglutaminase-Autoantikörper (Ttg) in Blutproben bestimmt, die zu Beginn, vor der Insulintherapie und jährlich bis zu fünf Jahre nach Beginn der TID entnommen werden . Ttg-Autoantikörper werden durch Enzyme-linked Immunosorbent Assay Aim 3 analysiert

• Um die immunregulatorische Wirkung einer glutenfreien Ernährung zu untersuchen, werden wir eine detaillierte Analyse der Größe und des Phänotyps sowohl von Gliadin- als auch von tTG-spezifischen T-Zellen durchführen. Quantitative Analyse antigenspezifischer T-Zellen wird mittels Multicolor-Durchflusszytometrie und Zytokinsekretion durchgeführt. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Alle unsere Daten werden in Bezug auf Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgewertet, wenn es irgendwelche prädiktiven Faktoren gibt: Diabetes ist die Autoimmunerkrankung, die häufiger vorkommt bei Jungen als bei Mädchen, und der Grund dafür ist unbekannt, und Zöliakie tritt häufiger bei Mädchen auf.

Ethische Überlegungen Trotz einer sehr schweren, intensiven und teuren Behandlung erleiden viele Patienten mit TID lebensbedrohliche schwerwiegende akute und späte Komplikationen. Bei der Diagnose haben viele Patienten eine geringe Restinsulinsekretion. Solange dies der Fall ist, ist es viel einfacher, den Blutzucker stabil zu halten, die Häufigkeit von Hypoglykämien sinkt ebenso wie das Risiko einer Ketoazidose. Ein Versuch mit glutenfreier Ernährung ist nicht sehr kompliziert und ungefährlich, kann aber für die betroffenen Kinder und Familien belastend sein. Glutenfreie Spezialprodukte sind oft teurer, wenige Produkte und werden oft als nicht so schmackhaft angesehen, aber wenn man die Vor- und Nachteile zusammenfasst, gibt es eine klare Möglichkeit eines therapeutischen Nutzens von großer Bedeutung ohne Risiko.

Klinische Implikationen Auf dem Weg zu einer individualisierten Behandlung: Für Menschen, die Diabetes entwickeln, ist es wichtig, prädiktive Faktoren zu finden, die die Remissionszeit bestimmen. Jeder Monat in Remission erhöht die Lebensqualität, erhöht die Stoffwechselkontrolle und verzögert dadurch Spätkomplikationen. Um auslösende Faktoren für die Zerstörungsrate von Betazellen zu finden, können wir keine individuellere Behandlung für das jeweilige Individuum entwickeln. Verlängerte Remissionszeit und verringertes Risiko, an Zöliakie zu erkranken. Glutenfreie Ernährung ist sicher zu verabreichen, gut verträglich für die Patienten und das wichtigste langfristige Ziel ist es, eine Behandlung für den Beginn von Typ-1-Diabetes bei jungen Patienten zu finden, die einfach und sicher ist und die Restinsulinsekretion erhält und den Patienten eine Besserung verschafft Lebensqualität, mit weniger akuten Komplikationen und langfristig geringerem Risiko von Spätkomplikationen. Die Identifizierung exogener Faktoren, die die Beta-Zell-Zerstörung auslösen und vorantreiben, bietet ein potenzielles Mittel zur Intervention, die auf die Prävention von T1D abzielt. Umweltmodifikationen bieten wahrscheinlich die wirksamste Strategie zur wirksamen Prävention von T1D, da ein solcher Ansatz auf die gesamte Bevölkerung oder zumindest auf den Teil der Bevölkerung abzielen kann, der eine erhöhte Anfälligkeit für genetische Krankheiten trägt.

Die Ernährung ist ein Eckpfeiler in der Diabetesbehandlung, und Menschen mit Diabetes müssen sich immer des Kohlenhydratgehalts in der Nahrung bewusst sein, der den Bereich verschiedener Getränke einschränkt und das Leben komplizierter macht, und wenn die Person sowohl IDDM als auch CD hat, ist dies noch komplizierter und die soziale und Lebensqualität einschränken. Wenn diese Studie einige Personen davon abhalten könnte, CD zu entwickeln, würde dies ihre Lebensqualität erheblich verbessern.