A maradék béta-sejttömeg megőrzése és a cöliákia megelőzése a közelmúltban kialakult 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél (Diabglut)

Általános projektvázlat Célunk egy intervenciós vizsgálat elvégzése, hogy egy éves gluténmentes diéta újonnan diagnosztizált TID-ben szenvedő gyermekeknél lehetővé teszi-e a béta-sejtek pusztulási sebességének befolyásolását, illetve csökkenti-e a betegség utáni CD kialakulásának kockázatát. Egy teljesítményszámítás azt mutatja, hogy 600 résztvevőre lenne szükségünk a klinikailag releváns hatások kimutatásához (lásd a teljesítményszámítást). Mivel a teljesítmény számítása a becsült hatásokon alapul, először egy kísérleti vizsgálatot tervezünk, amely 100 beteg bevonásával történik. A kísérleti tanulmány eredményei alapján azt tervezzük, hogy folytatjuk egy nagyobb tanulmány megtervezését, hogy megalapozottabb információkhoz jussunk.

A vizsgálat kezdetén minden gyermek megkapja a KID-szűrési űrlapot, amely a cukorbeteg gyermekek életminőségének tanulmányozására, valamint a CD-nélküli cukorbeteg gyermekek és azokkal a gyerekekkel való összehasonlításra, akiknél kifejlődik vagy még nem diagnosztizáltak. CD. Továbbá minden gyermeket dietetikus is ellenőrizni fog a vizsgálati időszak alatt, kezdetben, 1 és 2 év elteltével a tartalomtól függően (fehérje, zsír, szénhidrát, glutén és vitaminok) a vizsgálat során.

Populáció A svéd gyermekklinikákon a közelmúltban diabéteszben szenvedő egymást követő betegek tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, és felkérik őket és szüleiket, hogy vegyenek részt a vizsgálatban.

A betegek és a gyámok/szülők által adott tájékozott beleegyezés és a felvételi kritériumok: 1. 1-es típusú cukorbetegség az ADA besorolás szerint < 1 hónapos diabétesz időtartammal a szűrés időpontjában 2. Életkor 3,00 -17,99 év a szűrés időpontjában 3. Éhgyomri C-peptid a szűrés időpontjában ≥ 0,12 nmol/L Kizárási kritériumok

1. Képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni a jelen jegyzőkönyv rendelkezéseinek
2. Ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem tudja követni az utasításokat és/vagy követni a vizsgálati protokollt. Toborzás és szűrés A jogosult alanyoknak és szüleiknek/gondviselőiknek elmagyarázzák nekik a vizsgálatot, és írásos betegtájékoztatót kapnak. Ha ezt követően az alanyok beleegyeznek a részvételbe, személyesen aláírják és keltezik az írásos beleegyező nyilatkozatot. A Helsinki Nyilatkozat értelmében a vizsgálónak el kell magyaráznia a betegnek, hogy bármikor joga van kilépni a vizsgálatból, és ez semmilyen módon nem befolyásolja a jövőbeni kezelését.

Mintaméret, teljesítmény számítás:

A vizsgálatot független kontroll és kísérleti alanyok folyamatos válaszaként tervezzük, kísérleti alanyonként 1 kontrollal. Egy hasonló vizsgálatban a válasz az egyes alanycsoportokon belül normálisan 0,19 szórással oszlott meg. Ha a valódi különbség a kísérleti és a kontroll átlag között 0,05, akkor 250 alanyt és 250 kontrollt kell megvizsgálnunk, hogy el tudjuk utasítani azt a nullhipotézist, miszerint a kísérleti és a kontrollcsoport populációs átlaga egy valószínűséggel (hatékonysággal) egyenlő. 0,8. Ennek a nullhipotézisnek a tesztjéhez kapcsolódó 1. típusú hiba valószínűsége 0,05. A minta méretének újraszámítására egy pilot vizsgálat során van szükség, amelyet 100 alanyra választottunk, csoportonként 50 alanyra. Ezen a területen az is előnyös, hogy kisebb és rövidebb vizsgálatokat végeznek a hatékonyság kezdeti érzésének megszerzése érdekében, mielőtt egy teljes körű vizsgálatot végeznének.

A CD kialakulásának kockázatát a gluténmentes diétás gyermekeknél összehasonlítják a BDD-ben élő 8000 gyermekkel, akiket évente követtek transzglutamin autoantitestekkel a CD-re.

A vizsgálat felépítése A vizsgálat egy 2 karból álló, nem randomizált, nyílt, többközpontú vizsgálat, amely egy éves gluténmentes diétát hasonlít össze normál étrenddel. A kísérleti tanulmányban 100 beteget vesznek fel 7 svédországi helyszínen (és ha a kísérleti vizsgálat várható eredményeket mutat, mind a 43 svéd gyermekklinikát, valamint a becslések szerint összesen 600 beteget bevonunk). A betegeket nem véletlenszerűen osztják két párhuzamos csoportba, mivel ez befolyásolhatja a normál étrend betartását. Ehelyett az első évben az A csoportot (50 beteg), a második évben pedig a B csoportot 50 korú és nemű pácienssel fogjuk toborozni. Az A csoport a cukorbetegség kezdete után egy évig gluténmentes diétát és a B normál étrendet követi. Mindkét csoport ugyanazokat az eljárásokat fogja követni a vizsgálati látogatásoknak és a diabétesz gondozásában és nyomon követésében végzett klinikai rutinoknak megfelelően.

Jogosultság: A vizsgálatban részt vevő betegeknek 0,12 nmol/l feletti C-peptiddel kell rendelkezniük, és számot kapnak, és ezt a szűrési számot a klinikák és a helyszín számával együtt használják a beteg azonosítására. A betegek alkalmasságát a gluténmentes diétával történő kezelés megkezdése előtt a szűrővizsgálaton (1. vizit) értékelik, és MMTT-vel (vegyes étkezési tolerancia teszt) és éhgyomri C-peptidszinttel szűrik.

A betegeket összesen 60 hónapos vizsgálati időszakon keresztül követik, amely legfeljebb 6 további vizsgálati látogatást tartalmaz (azonban ezek a látogatások kombinálhatók rendszeres cukorbeteg-ellátási látogatásokkal, bár minden cukorbeteg gyermek legalább 3-ánként jár ambulanciára hónapban és gyakrabban a betegség kezdetén) Látogatás 1; 2 hónap a kezdeten belül, MMT és éhgyomri C-peptid 2. látogatás; Ha alkalmas, véletlenszerű besorolás az A csoportba (az első 50), kapcsolatfelvétel dietetikussal, tájékoztatás a GFD-ről, a 3. látogatás kezdetétől számított 3 hónapon belül; 6 hónapos korban; éhgyomri C-peptid, immunológiai elemzések és kapcsolattartás dietetikussal; kérdőív és nyilvántartás (látogatás előtt egy hetes étrend nyilvántartása) 4. látogatás; 12 hónapos korban; MMTT éhgyomri C-peptid, HbA1c, immunológiai elemzések. HbA1c, immunológiai elemzések kutatáshoz, kapcsolattartás dietetikussal; kérdőív és nyilvántartás (látogatás előtt egy hetes étrend nyilvántartása) 5. látogatás; 18 hónapos korban MMTT éhgyomri C-peptid, HbA1c, immunológiai elemzések. HbA1c, immunológiai elemzések, beleértve a Ttg-t (transzglutamin) 6. látogatás; 24 hónapos korban MMTT éhgyomri C-peptid, HbA1c, immunológiai elemzések. HbA1c, immunológiai elemzések, beleértve a Ttg-t (transzglutaminse) évente 60 hónapig. Kérdőív az életminőségről és a gluténtartalomról.

Mind az A, mind a B csoport ugyanazokkal az információkkal és látogatásokkal rendelkezik a cukorbetegség ellátása szerint, ahol a dietetikussal való kapcsolattartás kötelező, de az A karnak speciális információra lesz szüksége a gluténmentes diétával kapcsolatban, és x-támogatást is kap a gluténmentes termékek szerint.

Mind az A, mind a B csoportot a CD kockázatának megfelelően követik 5 éven keresztül, klinikai rutinként évente Ttg-vel.

Kísérleti stratégia

CÉL 1

• A béta-sejtek működésében bekövetkező változások vizsgálata érdekében a betegeket MMTT-n (C-peptid mérése, 90 perces érték és AUC-átlag 0-120 perc) kell elvégezni az alapvonalon (1. vizit) 12 és 18 hónapig. Kutatónővérünk elvégzi ezt a tesztet a különböző helyszíneken tartózkodó összes betegen, és a mintákat a malmöi SUS klinikai kémiáján elemzik.
• Megvizsgáljuk és összehasonlítjuk azon betegek arányát is, akiknél a stimulált maximális C-peptid szint meghaladja a 0,2 nmol/l-t 12 és 18 hónap után, valamint az éhgyomri C-peptidet, a kiindulási érték és a 6., 12. és 18. hónap közötti változást. csoportok.
• A metabolikus kontroll, a hemoglobin A1c (HbA1c) közötti különbségek, a kiindulási és a későbbi vizitek közötti változás
• A hemoglobin A1c-t (HbA1c, a metabolikus kontroll markere) a hosszú távú hiperglikémia markereként a kiindulási és az azt követő vizitek során mindkét csoportban elemzik. Azt is megvizsgáljuk, hogy van-e különbség a testtömeg-kilogrammonkénti és 24 órás exogén inzulin dózisban, a kiindulási és az azt követő vizitek közötti eltérések között, mint a béta-sejtek inzulinszekréciójának közvetett markerében.

2. CÉL A glutén által kiváltott humorális autoimmunitás kialakulásának nyomon követése érdekében az IgA anti-szövet-transzglutamináz autoantitesteket (Ttg) meghatározzák az inzulinterápia kezdetén, az inzulinterápia előtt és évente a TID kezdete után 5 évig gyűjtött vérmintákból. . A Ttg autoantitesteket enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal elemzik. 3. cél

• A gluténmentes diéta immunszabályozó hatásának vizsgálatához részletesen megvizsgáljuk a gliadin- és tTG-specifikus T-sejtek nagyságát és fenotípusát. Az antigén-specifikus T-sejtek kvantitatív analízise többszínű áramlási citometria és citokinszekréció segítségével történik. Nem és etnikai hovatartozás Minden adatunk a nemre és az etnikai hovatartozásra vonatkozik, ha bármilyen prediktív tényező társul hozzá: A cukorbetegség az autoimmun betegség, amely gyakoribb fiúknál, mint lányoknál, ennek oka ismeretlen, és a cöliákia gyakoribb a lányoknál.

Etikai megfontolások A nagyon nehéz, intenzív, költséges kezelés ellenére sok TID-ben szenvedő beteg életveszélyes, súlyos akut és késői szövődményeket kap. A diagnózis felállításakor sok betegnek van némi maradék inzulinszekréciója. Amíg ez a helyzet, sokkal könnyebb stabilan tartani a vércukorszintet, csökken a hipoglikémia előfordulása, valamint a ketoacidózis kockázata. A gluténmentes diétával végzett kísérlet nem túl bonyolult és biztonságos, de megterhelő lehet az érintett gyermekek és családok számára. A gluténmentes speciális termékek gyakran drágábbak, kevés termék, és gyakran nem is olyan ízletesnek tartják őket, de az előnyöket és hátrányokat összegezve egyértelműen megvan a lehetőség a nagy jelentőségű, kockázat nélküli terápiás előnyök elérésére.

Klinikai következmények Egyénre szabott kezelés felé: A remissziós időszakot meghatározó tényezők előrejelzése fontos a cukorbetegségben szenvedők számára. Minden hónap remisszióban javítja az életminőséget, fokozza az anyagcsere szabályozását, és ezáltal elhalasztja a késői szövődményeket. A béta-sejtek pusztulási ütemét kiváltó tényezők feltárása nem tud egyénre szabottabb kezelést kialakítani. Megnövekedett remissziós időszak és csökkent a coeliakia kialakulásának kockázata. A gluténmentes diéta biztonságos adagolás, a betegek számára jól tolerálható, és a fő hosszú távú cél az 1-es típusú diabétesz kezdetén fiatal betegeknél olyan kezelést találni, amely könnyű és biztonságos, megőrzi a maradék inzulin szekréciót, és jobb gyógyulást biztosít a betegeknek. életminőség, kevesebb akut szövődmény, és hosszú távon kisebb a késői szövődmények kockázata. A béta-sejt pusztulást kiváltó és mozgató exogén tényezők azonosítása potenciális eszközt kínál a T1D megelőzésére irányuló beavatkozásra. Valószínűleg a környezeti módosítás kínálja a leghatékonyabb stratégiát a T1D hatékony megelőzésére, mivel ez a megközelítés a teljes populációt vagy legalább a populáció azon részét célozhatja meg, amely fokozott genetikai betegségre való hajlamot hordoz.

A diéta a cukorbetegség kezelésének sarokköve, és a cukorbetegeknek mindig tisztában kell lenniük az élelmiszer szénhidráttartalmával, ami korlátozza a különböző italok színterét, és bonyolultabbá teszi az életet, és ha az egyén IDDM-ben és CD-ben is szenved, akkor ez még bonyolultabb. és korlátozzák a szociális és az életminőséget. Ha ez a vizsgálat meg tudná akadályozni egyes egyénekben a CD kialakulását, az jelentősen javítaná életminőségüket.