Zachování zbytkové hmoty beta buněk a prevence celiakie u dětí s nedávným nástupem diabetu 1. typu (Diabglut)

Obecná osnova projektu Naším cílem je provést intervenční studii, zda roční bezlepková dieta u dětí s nově diagnostikovaným TID umožní ovlivnit rychlost destrukce beta-buněk a zda tato dieta sníží riziko rozvoje CD po onemocnění Výpočet výkonu ukazuje, že bychom potřebovali 600 účastníků k detekci klinicky relevantních účinků (viz výpočet výkonu). Protože výpočet výkonu je založen na odhadovaných účincích, plánujeme nejprve provést pilotní studii zahrnující 100 pacientů. Na základě výsledků pilotní studie pak plánujeme pokračovat v navrhování větší studie, abychom získali robustnější informace.

Všechny děti budou také na začátku studie a po 1 a 2 letech obdrží formulář KID-screen, aby mohli studovat kvalitu života dětí s diabetem a porovnávat děti s diabetem bez CD a s těmi, u kterých se vyvine nebo budou nediagnostikované CD. Dále budou všechny děti také sledovány dietologem v průběhu studie, na začátku, po 1 a 2 letech podle obsahu (bílkoviny, tuky, sacharidy, lepek a vitamíny) během studie.

Populace Po sobě jdoucí pacienti s nedávným nástupem diabetu na švédských pediatrických klinikách dostávají informace o studii a oni i jejich rodiče jsou požádáni, aby se studie zúčastnili.

Informovaný souhlas pacientů a opatrovníků/rodičů a kritéria pro zařazení jsou; 1. Diabetes 1. typu podle klasifikace ADA s < 1 měsícem trvání diabetu v době screeningu 2. Věk 3,00 -17,99 let v době screeningu 3. C-peptid nalačno v době screeningu ≥ 0,12 nmol/L Kritéria vyloučení

1. Neschopnost nebo neochota dodržovat ustanovení tohoto protokolu
2. Vyšetřovatel se domnívá, že není schopen dodržovat pokyny a/nebo dodržovat protokol studie Nábor a screening Způsobilým subjektům a jejich rodičům / opatrovníkům (opatrovníkům) bude vysvětlena studie a obdrží písemné informace o pacientovi. Pokud poté subjekty souhlasí s účastí, osobně podepíší a datují písemný informovaný souhlas. V souladu s Helsinskou deklarací musí zkoušející vysvětlit pacientovi, že má právo ze studie kdykoli odstoupit, a že to v žádném případě neovlivní jeho budoucí léčbu.

Velikost vzorku, výpočet výkonu:

Studii plánujeme jako kontinuální odpověď od nezávislých kontrolních a experimentálních subjektů s 1 kontrolou na experimentální subjekt. V podobné studii byla odpověď v každé skupině subjektů normálně rozdělena se standardní odchylkou 0,19. Pokud je skutečný rozdíl v experimentálním a kontrolním průměru 0,05, budeme muset studovat 250 subjektů a 250 kontrol, abychom byli schopni zamítnout nulovou hypotézu, že průměry populace experimentální a kontrolní skupiny jsou stejné s pravděpodobností (mocnou). 0,8. Pravděpodobnost chyby typu 1 spojená s tímto testem této nulové hypotézy je 0,05. Přepočet velikosti vzorku je potřeba na pilotní studii, kterou jsme vybrali na 100 subjektů, 50 v každé skupině. Tato oblast také těží z toho, že se provádějí menší a kratší studie, aby se získal počáteční pocit účinnosti před provedením plně výkonné studie.

Riziko rozvoje CD u dětí s bezlepkovou dietou bude porovnáno s 8000 dětmi v BDD, které byly ročně sledovány s transglutaminovými autoprotilátkami proti CD.

Uspořádání studie Studie je navržena jako dvouramenná, nerandomizovaná, otevřená, multicentrická studie srovnávající 1 rok bezlepkové diety s normální dietou. V pilotní studii bude přijato 100 pacientů na 7 místech ve Švédsku (a pokud pilotní studie ukáže očekávané výsledky, zahrneme všech 43 švédských pediatrických klinik a celkem odhadem 600 pacientů). Pacienti nebudou randomizováni do dvou paralelních skupin, protože by to mohlo ovlivnit compliance k normální stravě. Místo toho přijmeme skupinu A (50 pacientů) během prvního roku a skupinu B s 50 pacienty stejného věku a pohlaví během druhého roku. Skupina A bude jíst bezlepkovou dietu rok po propuknutí cukrovky a B normální stravu. Obě skupiny budou dodržovat stejné postupy podle studijních návštěv a klinických rutin v naší diabetologické péči a sledování.

Způsobilost: Pacienti, kteří se kvalifikují pro studii, musí mít C-peptid vyšší než 0,12 nmol/l a bude jim přiděleno číslo a toto screeningové číslo spolu s klinikou, číslem pracoviště, bude použito jako identifikace pacienta. Pacienti budou posouzeni z hlediska způsobilosti při screeningové návštěvě (1. návštěva) před zahájením léčby bezlepkovou dietou a screeningu pomocí MMTT (test tolerance smíšeného jídla) a hladin C-peptidu nalačno.

Pacienti budou sledováni po celkovou dobu studie 60 měsíců, která nezahrnuje více než 6 dalších návštěv pro studii (tyto návštěvy však mohou být kombinovány s pravidelnými návštěvami v péči o diabetiky, ačkoli všechny děti s diabetem navštěvují ambulanci alespoň každé 3. měsíc a častěji na počátku onemocnění) Návštěva 1; 2 měsíce v rámci začátku, MMT a C-peptid nalačno Návštěva 2; Pokud je to vhodné, randomizováno do skupiny A (prvních 50), kontakt s dietologem, informace o GFD, do 3 měsíců od začátku Návštěva 3; v 6 měsících; C-peptid nalačno, imunologické analýzy a kontakt s dietologem; dotazník a registr (před návštěvou týdenní registr příjmu stravy) Návštěva 4; ve 12 měsících; MMTT C-peptid nalačno, HbA1c, imunologické analýzy. HbA1c, imunologické rozbory pro výzkum, kontakt s dietologem; dotazník a registr (před návštěvou týdenní registr příjmu stravy) Návštěva 5; v 18 měsících C-peptid MMTT nalačno, HbA1c, imunologické rozbory. HbA1c, imunologické analýzy, včetně Ttg (transglutaminse) Návštěva 6; ve 24 měsících C-peptid MMTT nalačno, HbA1c, imunologické rozbory. HbA1c, imunologické analýzy, včetně Ttg (transglutaminse) ročně do 60 měsíců. Dotazník o kvalitě života a obsahu lepku.

Skupina A i B budou mít stejné informace a návštěvy podle diabetologické péče, kde je kontakt s dietologem povinný, ale skupina A bude potřebovat speciální informace o bezlepkové dietě a bude mít také x-podporu podle bezlepkových produktů.

Obě skupiny A i B budou sledovány podle rizika CD po dobu 5 let s Ttg každoročně jako klinickou rutinou.

Experimentální strategie

CÍL 1

• Aby se prozkoumaly změny ve funkci beta-buněk, pacienti podstoupí MMTT (měření C-peptidu, 90 minutová hodnota a průměr AUC 0-120 min) na základní úrovni (návštěva 1) do 12 a 18 měsíců). Naše výzkumná sestra provede tento test u všech pacientů zařazených na různých místech a vzorky se analyzují v klinické chemii v SUS, Malmö.
• Budeme také zkoumat a porovnávat podíl pacientů se stimulovanou maximální hladinou C-peptidu nad 0,2 nmol/l po 12, resp. skupiny.
• Rozdíly mezi metabolickou kontrolou, hemoglobinem A1c (HbA1c), změnou mezi výchozími a následujícími návštěvami
• Hemoglobin A1c (HbA1c, marker metabolické kontroly)) jako marker dlouhodobé hyperglykémie bude analyzován na začátku a při následujících návštěvách v obou skupinách. Budeme také studovat, zda existují rozdíly v dávce exogenního inzulínu na kg tělesné hmotnosti a za 24 hodin, změna mezi výchozí hodnotou a následujícími návštěvami jako nepřímý marker sekrece inzulínu beta buňkami.

CÍL 2 Pro sledování vývoje glutenem indukované humorální autoimunity budou IgA anti-tkáňové autoprotilátky transglutaminázy (Ttg) stanoveny ve vzorcích krve odebraných na začátku, před inzulinovou terapií a ročně až pět let po nástupu TID . Autoprotilátky Ttg budou analyzovány enzymatickým imunosorbentním testem Cíl 3

• Pro zkoumání imunoregulačního účinku bezlepkové diety provedeme podrobnou analýzu velikosti a fenotypu T lymfocytů specifických pro gliadin i tTG. Kvantitativní analýza antigen-specifických T-buněk bude provedena pomocí vícebarevné průtokové cytometrie a sekrece cytokinů Pohlaví a etnický původ Všechna naše data s ohledem na pohlaví a etnický původ jsou hodnocena, pokud jsou spojeny nějaké prediktivní faktory: Diabetes je autoimunitní onemocnění, které je častější u chlapců než u dívek a důvod toho není znám a celiakie je častější u dívek.

Etická hlediska I přes velmi těžkou, intenzivní a nákladnou léčbu se u mnoha pacientů s TID objevují život ohrožující závažné akutní i pozdní komplikace. Při diagnóze má mnoho pacientů mírnou reziduální sekreci inzulínu. Dokud tomu tak je, je mnohem snazší udržet stabilní hladinu glukózy v krvi, snižuje se výskyt hypoglykemie a také riziko ketoacidózy. Zkouška s bezlepkovou dietou není příliš složitá a je bezpečná, ale může představovat zátěž pro zúčastněné děti a rodiny. Bezlepkové speciální produkty jsou často dražší, málo produktů a často jsou považovány za nepříliš chutné, ale při shrnutí pro a proti je jasná možnost terapeutického přínosu velkého významu bez rizika.

Klinické důsledky Směrem k individualizované léčbě: Pro lidi, u kterých se rozvine diabetes, je důležité najít prediktivní faktory určující dobu remise. Každý měsíc v remisi zvýšit kvalitu života, zvýšit kontrolu metabolismu a tím oddálit pozdní komplikace. Abychom našli spouštěcí faktory pro rychlost destrukce beta-buněk, nemohli bychom navrhnout individualizovanější léčbu u příslušného jedince. Prodloužení doby remise a snížení rizika rozvoje celiakie. Bezlepková dieta je bezpečná, pro pacienty dobře snášená a hlavním dlouhodobým cílem je najít léčbu při nástupu diabetu 1. typu u mladých pacientů, která by byla snadná a bezpečná a zachovala zbytkovou sekreci inzulínu a poskytla pacientům lepší kvalitu života, s méně akutními komplikacemi a z dlouhodobého hlediska menším rizikem pozdních komplikací. Identifikace exogenních faktorů spouštějících a pohánějících destrukci beta-buněk nabízí potenciální prostředky pro intervenci zaměřenou na prevenci T1D. Modifikace prostředí pravděpodobně nabídne nejúčinnější strategii pro účinnou prevenci T1D, protože takový přístup se může zaměřit na celou populaci nebo alespoň na tu část populace, která nese zvýšenou náchylnost ke genetickým chorobám.

Dieta je základním kamenem léčby diabetu a jedinci s diabetem si musí být vždy dobře vědomi obsahu sacharidů v potravinách, což omezuje arénu různých nápojů a komplikuje život, a pokud má jedinec IDDM i CD, je to ještě komplikovanější. a omezují sociální a kvalitu života. Pokud by tato studie mohla zabránit některým jedincům ve vývoji CD, výrazně by zvýšila kvalitu jejich života.