Behoud van resterende bètacelmassa en preventie van coeliakie bij kinderen met recent ontstane diabetes type 1 (Diabglut)

Algemeen projectoverzicht Ons doel is om een ​​interventiestudie uit te voeren of een jaar glutenvrij dieet bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde TID het mogelijk zou maken om de snelheid van de bètacelvernietiging te beïnvloeden en of dit dieet het risico op het ontwikkelen van coeliakie na de ziekte vermindert. Een powerberekening laat zien dat we 600 deelnemers nodig zouden hebben om klinisch relevante effecten te detecteren (zie powerberekening). Aangezien de powerberekening gebaseerd is op geschatte effecten, zijn we van plan om eerst een pilotstudie uit te voeren met 100 patiënten. Op basis van de resultaten van de pilotstudie zijn we van plan om door te gaan met het ontwerpen van een grotere studie om meer robuuste informatie te verkrijgen.

Alle kinderen zullen ook bij aanvang studeren en na 1 en 2 jaar een KID-screeningsformulier krijgen om de kwaliteit van leven van kinderen met diabetes te onderzoeken en om kinderen met diabetes zonder coeliakie te vergelijken met hen die ontwikkelen of niet gediagnosticeerde diabetes hebben. CD. Verder zullen alle kinderen tijdens de studieperiode, bij aanvang, na 1 en 2 jaar ook door een diëtist worden gecontroleerd op gehalte (eiwit, vet, koolhydraten, gluten en vitamines) tijdens de studie.

Populatie Opeenvolgende patiënten met recent ontstane diabetes in Zweedse pediatrische klinieken krijgen informatie over de studie en zij en hun ouders worden gevraagd om deel te nemen aan de studie.

Geïnformeerde toestemming gegeven door patiënten en voogden/ouders en inclusiecriteria zijn; 1. Diabetes type 1 volgens de ADA-classificatie met < 1 maand diabetesduur op het moment van screening 2. Leeftijd 3,00 -17,99 jaar op het moment van screening 3. Nuchter C-peptide op het moment van screening ≥ 0,12 nmol/L Uitsluitingscriteria

1. Onvermogen of onwil om te voldoen aan de bepalingen van dit protocol
2. Wordt door de onderzoeker geacht de instructies en/of het onderzoeksprotocol niet op te volgen. Werving en screening In aanmerking komende proefpersonen en hun ouder(s) / voogd(en) krijgen uitleg over het onderzoek en ontvangen een schriftelijke patiënteninformatie. Als de proefpersonen hierna akkoord gaan met deelname, ondertekenen en dateren zij persoonlijk het schriftelijke toestemmingsformulier. In overeenstemming met de Verklaring van Helsinki moet de onderzoeker de patiënt uitleggen dat hij het recht heeft zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek en dat dit op geen enkele manier afbreuk doet aan zijn toekomstige behandeling

Steekproefgrootte, vermogensberekening:

We plannen het onderzoek als een continue respons van onafhankelijke controle- en proefpersonen met 1 controle per proefpersoon. In een vergelijkbaar onderzoek was de respons binnen elke proefgroep normaal verdeeld met een standaarddeviatie van 0,19. Als het echte verschil in de experimentele en controlegemiddelden 0,05 is, zullen we 250 proefpersonen en 250 controles moeten bestuderen om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de populatiegemiddelden van de experimentele en controlegroep gelijk zijn met een waarschijnlijkheid (macht) 0,8. De Type 1-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05. Een herberekening van de steekproefomvang is nodig voor een pilotstudie, die we hebben gekozen voor 100 proefpersonen, 50 in elke groep. Dit veld profiteert ook van het feit dat er kleinere en kortere onderzoeken worden uitgevoerd om een ​​eerste gevoel van werkzaamheid te krijgen voordat een volledig aangedreven onderzoek wordt uitgevoerd.

Het risico op het ontwikkelen van coeliakie bij kinderen met een glutenvrij dieet zal worden vergeleken met de 8000 kinderen in de BDD die jaarlijks werden gevolgd met transglutaminse auto-antilichamen voor coeliakie.

Studieopzet De proef is opgezet als een 2-armige, niet-gerandomiseerde, open, multicenter studie waarin 1 jaar glutenvrij dieet wordt vergeleken met een normaal dieet. In de pilotstudie zullen 100 patiënten worden gerekruteerd op 7 locaties in Zweden (en als de pilotstudie de verwachte resultaten laat zien, zullen we alle 43 Zweedse kinderklinieken en in totaal naar schatting 600 patiënten opnemen). De patiënten worden niet gerandomiseerd in twee parallelle groepen aangezien dit de naleving van een normaal dieet zou kunnen beïnvloeden. In plaats daarvan zullen we tijdens het eerste jaar groep A (50 patiënten) rekruteren en groep B met 50 qua leeftijd en geslacht gematchte patiënten tijdens het tweede jaar. Groep A eet een jaar lang een glutenvrij dieet na het begin van diabetes en B een normaal dieet. Beide groepen zullen dezelfde procedures volgen volgens de studiebezoeken en klinische routines in onze diabeteszorg en follow-up.

Geschiktheid: Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek moeten een C-peptide hebben van meer dan 0,12 nmol/L en krijgen een nummer toegewezen. Dit screeningsnummer zal samen met het nummer van de kliniek en de locatie worden gebruikt als patiëntidentificatie. De patiënten worden beoordeeld op geschiktheid tijdens het screeningsbezoek (Bezoek 1) voorafgaand aan de start van de behandeling met een glutenvrij dieet en worden gescreend met een MMTT (gemengde maaltijdtolerantietest) en nuchtere C-peptide-niveaus.

De patiënten zullen worden gevolgd gedurende een totale studieperiode van 60 maanden, inclusief niet meer dan 6 extra bezoeken voor de studie (deze bezoeken kunnen echter worden gecombineerd met reguliere diabeteszorgbezoeken, hoewel alle kinderen met diabetes gebruik maken van ten minste om de 3 maand en vaker bij het begin van de ziekte) Bezoek 1; 2 maanden na aanvang, MMT en nuchtere C-peptide Bezoek 2; Indien geschikt, gerandomiseerd naar groep A (de eerste 50), contact met een diëtist, informatie van GFD, binnen 3 maand na aanvang Bezoek 3; na 6 maanden; nuchtere C-peptide, immunologische analyses en contact met een diëtist; vragenlijst en een register (vóór het bezoek een week register van de voedingsinname) Bezoek 4; na 12 maanden; MMTT nuchter C-peptide, HbA1c, immunologische analyses. HbA1c, immunologische analyses voor onderzoek, contact diëtist; vragenlijst en een register (vóór het bezoek een week register van de voedingsinname) Bezoek 5; na 18 maanden, MMTT nuchtere C-peptide, HbA1c, immunologische analyses. HbA1c, immunologische analyses, waaronder Ttg (transglutaminse) Bezoek 6; na 24 maanden, MMTT nuchter C-peptide, HbA1c, immunologische analyses. HbA1c, immunologische analyses, waaronder Ttg (transglutaminse) jaarlijks tot 60 maanden. Vragenlijst over kwaliteit van leven en glutengehalte.

Zowel groep A als B krijgen dezelfde informatie en bezoeken volgens de diabeteszorg waar contacten met een diëtist verplicht zijn, maar arm A heeft speciale informatie nodig over een glutenvrij dieet en krijgt ook x-ondersteuning volgens glutenvrije producten.

Zowel groep A als B zullen gedurende 5 jaar worden gevolgd op basis van CD-risico, met jaarlijkse Ttg als klinische routine.

Experimentele strategie

DOEL 1

• Om veranderingen in de bètacelfunctie te onderzoeken, ondergaan de patiënten een MMTT (meting van C-peptide, waarde van 90 minuten en AUCgemiddelde van 0-120 min) bij baseline (bezoek 1) tot 12 en 18 maanden). Onze onderzoeksverpleegkundige zal deze test uitvoeren op alle patiënten die op de verschillende locaties zijn opgenomen en de monsters worden geanalyseerd in de Klinische Chemie van SUS, Malmö.
• We zullen ook het percentage patiënten onderzoeken en vergelijken met een gestimuleerde maximale C-peptide-spiegel boven 0,2 nmol/L na respectievelijk 12 en 18 maanden, evenals nuchtere C-peptide, verandering tussen baseline en maand 6, 12 en 18 maanden tussen de groepen.
• Verschillen tussen metabole controle, hemoglobine A1c (HbA1c), verandering tussen baseline en daaropvolgende bezoeken
• Hemoglobine A1c (HbA1c, marker van metabolische controle)) als marker voor langdurige hyperglykemie zal worden geanalyseerd bij baseline en daaropvolgende bezoeken in beide groepen. We zullen ook onderzoeken of er verschillen zijn in exogene insulinedosis per kg lichaamsgewicht en 24 uur, verandering tussen baseline en daaropvolgende bezoeken als indirecte marker van bètacelinsulinesecretie.

DOEL 2 Om de ontwikkeling van door gluten geïnduceerde humorale auto-immuniteit te volgen, zullen IgA anti-tissue-transglutaminase auto-antilichamen (Ttg) worden bepaald in bloedmonsters die worden afgenomen bij het begin, vóór insulinetherapie en jaarlijks tot vijf jaar na het begin van TID . Ttg-auto-antilichamen zullen worden geanalyseerd door middel van een enzymgekoppelde immunosorbenttest Doel 3

• Om het immunoregulerende effect van een glutenvrij dieet te onderzoeken, zullen we een gedetailleerde analyse uitvoeren van de omvang en het fenotype van zowel gliadine- als tTG-specifieke T-cellen. Kwantitatieve analyse van antigeenspecifieke T-cellen zal worden uitgevoerd met behulp van multicolor flowcytometrie en cytokinesecretie Geslacht en etniciteit Al onze gegevens zullen met betrekking tot geslacht en etniciteit worden geëvalueerd als er voorspellende factoren zijn geassocieerd: Diabetes is de auto-immuunziekte, die vaker voorkomt bij jongens dan bij meisjes, en de reden hiervoor is onbekend en coeliakie komt vaker voor bij meisjes.

Ethische overwegingen Ondanks een zeer zware, intensieve, dure behandeling krijgen veel patiënten met TID levensbedreigende ernstige zowel acute als late complicaties. Bij de diagnose hebben veel patiënten een lichte resterende insulinesecretie. Zolang dit het geval is, is het veel gemakkelijker om de bloedglucose stabiel te houden, neemt de incidentie van hypoglykemie af evenals het risico op ketoacidose. Een proef met een glutenvrij dieet is niet erg ingewikkeld en veilig, maar kan een belasting zijn voor de betrokken kinderen en gezinnen. Glutenvrije speciale producten zijn vaak duurder, weinig producten en worden vaak als niet zo smakelijk beschouwd, maar bij het opsommen van de voor- en nadelen is er een duidelijke mogelijkheid van therapeutisch voordeel van groot belang zonder risico.

Klinische implicaties Op weg naar een geïndividualiseerde behandeling: Het vinden van voorspellende factoren die de remissieperiode bepalen, is belangrijk voor mensen die diabetes ontwikkelen. Elke maand in remissie verhoogt de kwaliteit van leven, verhoogt de controle van de stofwisseling en stelt daardoor late complicaties uit. Het vinden van triggerfactoren voor de mate van vernietiging van bètacellen is niet in staat om een ​​meer geïndividualiseerde behandeling voor de betreffende persoon te ontwerpen. Verhoogde remissieperiode en verminderd risico op het ontwikkelen van coeliakie. Glutenvrij dieet is een veilige toediening, goed te verdragen door de patiënten en het belangrijkste doel op lange termijn is het vinden van een behandeling bij het begin van diabetes type 1 bij jonge patiënten die gemakkelijk en veilig is en de resterende insulinesecretie behoudt en de patiënten een beter gevoel geeft. kwaliteit van leven, met minder acute complicaties en op de lange termijn minder risico op late complicaties. De identificatie van exogene factoren die bètacelvernietiging veroorzaken en stimuleren, biedt een potentieel middel voor interventie gericht op de preventie van T1D. Aanpassing van de omgeving biedt waarschijnlijk de krachtigste strategie voor effectieve preventie van T1D, omdat een dergelijke benadering zich kan richten op de hele bevolking of in ieder geval op dat deel van de bevolking met een verhoogde vatbaarheid voor genetische ziekten.

Dieet is een hoeksteen in de behandeling van diabetes en personen met diabetes moeten zich altijd goed bewust zijn van het koolhydraatgehalte in het voedsel, wat de arena van verschillende dranken beperkt en het leven ingewikkelder maakt en als het individu zowel IDDM als CD heeft, is dit zelfs nog ingewikkelder en de sociale en levenskwaliteit beperken. Als deze studie zou kunnen voorkomen dat sommige individuen coeliakie ontwikkelen, zou het hun levenskwaliteit aanzienlijk verbeteren.