控制或治愈慢性乙型肝炎病毒感染的疫苗疗法的随机对照 1 期研究 (HBV003)

使用基于 HBsAg 的疫苗进行预防性免疫会导致产生 HBsAg 抗体，从而提供针对 HBV 感染的保护。 现代 HBV 疫苗基于在酵母表达系统中表达产生的重组 HBsAg。 对于母亲为 HBsAg 阳性的婴儿，在出生时接种第一剂 HBV 疫苗，并在接下来的 12 个月内分别在 2、4 和 6 或 12 个月时再接种三剂。 研究表明，这些 HBV 疫苗在预防尚未感染的儿童发展为慢性感染方面的有效性为 90% 至 95%。 自 1982 年以来，全世界已使用了超过 10 亿剂 HBV 疫苗。 然而，许多人群对现有的 HBV 疫苗反应不佳，其中包括老年人（年龄 > 40 岁）和免疫缺陷、糖尿病或肾功能不全的患者。 一项试点临床研究表明，标准的抗 HBV 疫苗接种可以减少 50% 的慢性携带者的 HBV 复制。 一项多中心试验显示了这种方法的有效性和局限性。 这项研究包括 118 名初治患者，使用标准液体杂交研究和活组织检查证实的慢性肝炎疫苗接种前可检测到血清 HBV DNA。 在 12 个月的时间里，他们接受了 5 次皮内注射 20 µg 前 S2:S HBV 疫苗 (GenHevac B.Pasteur-Merieux) 或标准 HBV 疫苗（Recombivax，MSD）或不接受治疗。 前三次疫苗注射三个月后，疫苗组血清 HBV DNA 阴性百分比 (15.5%) 高于对照组 (2.7%)。 经过 1 年随访和 5 次疫苗注射后，血清 HBV DNA 阴性率没有差异，但与对照组相比，接受 HBV 疫苗的患者在 6 至 12 个月期间 HBV 病毒载量显着降低。 HBe：抗-HBe 血清转化率在接种疫苗组和未接种疫苗组之间没有差异，但早期 HBeAg 阴性和 6 个月随访后抗-HBe 检测仅见于接种疫苗的患者（B 组为 8% 和 15%） Recombivax.) 和 C (GenHevac B.)，与对照组中的 0% 相比。 对该疫苗试验期间 40 名 HBV 慢性肝炎患者的疫苗诱导免疫反应进行的分析表明，接种疫苗在 27 名接受疫苗的患者中有 7 名引起了 T 细胞增殖反应，而未接种疫苗的对照组则没有。 这些对包膜抗原的特异性反应是由产生高水平γ干扰素的CD4 T细胞介导的。 其中一些患者血清 HBV-DNA 的减少表明，CD4 T 细胞反应的诱导可能对控制 HBV 慢性携带者疫苗治疗后的病毒血症很重要。

在作为无症状慢性 HBV 携带者模型的肝脏中组成型表达 HBV 的转基因小鼠中进行的实验表明，免疫可以通过诱导特定的抗病毒免疫反应来克服对 HBV 的功能性耐受。 在 HBV 转基因小鼠模型中测试了研究疫苗诱导血清转化的能力。 结果证实，该疫苗诱导了高滴度的抗 HBsAg 抗体并抑制了肝脏中的 HBV 病毒载量。 重要的是，从安全的角度来看，尽管有证据表明疫苗抑制了肝病毒，但没有发现肝功能测试升高所反映的肝病发作的证据。 接种疫苗的小鼠肝转氨酶水平最低，这与疫苗减少病毒介导的肝脏损伤一致。

这项研究将验证研究疫苗将增强慢性感染患者的 HBV 抗体和 T 细胞反应，从而改善 HBV 病毒控制和血清转化机会的假设。 由于这是一项探索性研究，慢性 HBV 感染的受试者将被纳入，无论他们目前是否接受抗病毒治疗。 然后，这将允许比较接受和不接受伴随抗病毒治疗的受试者的疫苗效果，这些数据将用于协助设计未来的研究。 该研究将验证一个假设，即包含 Advax 佐剂的强效 preS HBV 疫苗将增强体液免疫和细胞免疫，从而有助于控制慢性乙型肝炎感染。 最终目标是诱导 HBsAg 血清转化并实现 HBV 的永久清除或至少能够更好地免疫控制病毒复制。 这项试点研究将收集有关这种疫苗方法在慢性 HBV 感染者中的安全性和有效性的初步数据，作为未来更大规模有效性研究的先驱。