Randomizovaná kontrolovaná studie fáze 1 očkovací terapie pro kontrolu nebo vyléčení chronické infekce virem hepatitidy B (HBV003)

Profylaktická imunizace vakcínami na bázi HBsAg vede k vývoji protilátek proti HBsAg, které poskytují ochranu proti infekci HBV. Moderní HBV vakcíny jsou založeny na rekombinantním HBsAg produkovaném expresí v kvasinkových expresních systémech. U kojenců, jejichž matky jsou HBsAg pozitivní, se první dávka vakcíny proti HBV podá při narození a tři další dávky se podají během následujících 12 měsíců ve 2., 4. a 6. nebo 12. měsíci. Studie ukázaly, že tyto vakcíny proti HBV jsou z 90 až 95 % účinné v prevenci chronické infekce u dětí, pokud ještě nebyly infikovány. Od roku 1982 byla celosvětově použita více než jedna miliarda dávek vakcíny proti HBV. Řada skupin však špatně reaguje na stávající vakcíny proti HBV a mezi ně patří starší dospělí (ve věku > 40 let) a pacienti s imunodeficiencí, diabetem nebo poruchou funkce ledvin. Pilotní klinická studie prokázala, že standardní vakcinace proti HBV by mohla snížit replikaci HBV u 50 % chronických nosičů. Multicentrická studie ukázala jak účinnost, tak omezení tohoto přístupu. Tato studie zahrnovala 118 dosud neléčených pacientů s detekovatelnou sérovou HBV DNA pomocí standardní tekuté hybridizační studie a biopsií prokázané před vakcinací proti chronické hepatitidě. Během 12 měsíců jim bylo podáno buď pět intradermálních injekcí 20 µg pre S2:S HBV vakcíny (GenHevac B.Pasteur-Merieux) nebo standardní HBV vakcíny (Recombivax, MSD), nebo žádná léčba. Tři měsíce po prvních třech injekcích vakcíny bylo procento negativity sérové ​​HBV DNA vyšší ve skupinách s vakcínou (15,5 %) než v kontrolní skupině (2,7 %). Po 1 roce sledování a pěti injekcích vakcíny nebyl žádný rozdíl v míře negativity sérové ​​HBV DNA, ale ti, kteří dostávali vakcíny proti HBV, významně snížili virovou zátěž HBV mezi 6 a 12 měsíci ve srovnání s kontrolní skupinou. Míra sérokonverze HBe:anti-HBe se mezi očkovanými a neočkovanými skupinami nelišila, ale časná negativita HBeAg a detekce anti-HBe po 6 měsících sledování byly pozorovány pouze u očkovaných pacientů (8 a 15 % ve skupinách B ( Recombivax.) a C (GenHevac B.), v tomto pořadí, ve srovnání s 0 % u kontrol). Analýza imunitních odpovědí vyvolaných vakcínou u 40 pacientů s chronickou hepatitidou HBV během této studie vakcíny ukázala, že očkování vyvolalo proliferativní odpovědi T buněk u 7 z 27 pacientů, kteří dostali vakcínu, oproti žádnému z neočkované kontrolní skupiny. Tyto specifické reakce na obalový antigen byly zprostředkovány CD4 T buňkami, které produkovaly vysoké hladiny gama interferonu. Snížení sérové ​​HBV-DNA u některých z těchto pacientů naznačuje, že indukce CD4 T buněčných odpovědí by mohla být důležitá při kontrole virémie po vakcinační terapii chronických nosičů HBV.

Experimenty na transgenních myších, které konstitutivně exprimují HBV v játrech jako model asymptomatických chronických nosičů HBV, ukázaly, že imunizace může překonat funkční toleranci k HBV indukcí specifické antivirové imunitní odpovědi. Studovaná vakcína byla testována na svou schopnost vyvolat sérokonverzi na HBV transgenním myším modelu. Výsledky potvrdily, že vakcína vyvolala vysoký titr anti-HBsAg protilátek a potlačila zátěž virem HBV v játrech. Co je důležité z hlediska bezpečnosti, nebyly pozorovány žádné známky vzplanutí onemocnění jater, které by se projevilo zvýšením testů jaterních funkcí, navzdory důkazům, že vakcína potlačila jaterní virus. Vakcinované myši měly nejnižší hladiny jaterních transamináz, což je v souladu s vakcínou snižující poškození jater zprostředkované virem.

Tato studie bude testovat hypotézu, že zkoumaná vakcína zesílí odpovědi protilátek HBV a T buněk u chronicky infikovaných pacientů, a tím zlepší kontrolu viru HBV a příležitost k sérokonverzi. Protože se jedná o průzkumnou studii, budou zařazeni subjekty s chronickou infekcí HBV bez ohledu na to, zda jsou na současné antivirové léčbě či nikoli. To pak umožní srovnání účinků vakcíny u subjektů při současné antivirové léčbě a mimo ni, přičemž tato data se použijí jako pomoc při návrhu budoucích studií. Studie bude testovat hypotézu, že účinná vakcína preS HBV včetně adjuvans Advax posílí humorální i buněčnou imunitu, čímž pomůže kontrolovat chronickou infekci hepatitidou B. Konečným cílem je vyvolat sérokonverzi HBsAg a dosáhnout trvalé clearance HBV nebo alespoň umožnit lepší imunitní kontrolu replikace viru. Tato pilotní studie shromáždí předběžné údaje o bezpečnosti a účinnosti tohoto vakcínového přístupu u osob s chronickou infekcí HBV jako předzvěst větších studií účinnosti v budoucnu.