慢性B型肝炎ウイルス感染の制御または治癒のためのワクチン療法のランダム化比較第1相試験 (HBV003)

HBsAg ベースのワクチンによる予防接種は、HBV 感染に対する保護を提供する HBsAg 抗体の開発につながります。 最新の HBV ワクチンは、酵母発現系での発現によって産生される組換え HBsAg に基づいています。 母親が HBsAg 陽性の乳児の場合、最初の HBV ワクチンは出生時に投与され、その後の 12 か月の間に 2、4、6、または 12 か月の間にさらに 3 回接種されます。 研究によると、これらの HBV ワクチンは、子供がまだ感染していない場合、子供が慢性感染を発症するのを防ぐのに 90 ～ 95% 有効であることが示されています。 1982 年以来、世界中で 10 億回以上の HBV ワクチンが使用されてきました。 しかし、多くのグループは既存の HBV ワクチンに対する反応が乏しく、これらには高齢者 (40 歳以上) や免疫不全、糖尿病、または腎障害のある患者が含まれます。 パイロット臨床研究では、標準的な抗 HBV ワクチン接種により、慢性キャリアの 50% で HBV の複製が減少する可能性があることが示されました。 多施設試験では、このアプローチの有効性と限界の両方が示されました。 この研究には、標準的な液体ハイブリダイゼーション研究と生検で証明された慢性肝炎の予防接種を使用して検出可能な血清HBV DNAを有する、治療を受けていない118人の患者が含まれていました。 12 か月間にわたって、プレ S2:S HBV ワクチン (GenHevac B.Pasteur-Merieux) または標準 HBV ワクチン (Recombivax、MSD) を 20 μg の皮内注射で 5 回投与するか、治療を行わなかった。 最初の 3 回のワクチン注射から 3 か月後、血清 HBV DNA 陰性の割合は、対照群 (2.7%) よりもワクチン群 (15.5%) の方が高かった。 1 年間のフォローアップと 5 回のワクチン注射の後、血清 HBV DNA 陰性率に差はありませんでしたが、HBV ワクチンを接種したグループは、対照群と比較して 6 ～ 12 か月間で HBV ウイルス量が大幅に減少しました。 HBe:anti-HBe セロコンバージョンの割合は、ワクチン接種群と非接種群の間で差はありませんでしたが、初期の HBeAg 陰性および 6 か月のフォローアップ後の抗 HBe 検出は、ワクチン接種患者でのみ見られました (グループ B では 8 および 15% ( Recombivax.) および C (GenHevac B.) を、それぞれコントロールの 0% と比較して)。 このワクチン試験中の HBV 慢性肝炎患者 40 人におけるワクチン誘発性免疫応答の分析では、ワクチン接種を受けた 27 人の患者のうち 7 人でワクチン接種により T 細胞増殖反応が誘発されたのに対し、ワクチン接種を受けていない対照群では誘発されなかったことが示されました。 エンベロープ抗原に対するこれらの特異的応答は、高レベルのガンマ インターフェロンを産生する CD4 T 細胞によって媒介されました。 これらの患者の一部における血清 HBV-DNA の減少は、CD4 T 細胞応答の誘導が、HBV 慢性キャリアのワクチン療法後のウイルス血症の制御に重要である可能性があることを示唆しています。

無症候性慢性 HBV 保菌者のモデルとして肝臓で構成的に HBV を発現するトランスジェニック マウスでの実験は、免疫化が特定の抗ウイルス免疫応答を誘導することによって HBV に対する機能的寛容を克服できることを示しています。 研究用ワクチンは、HBV トランスジェニック マウス モデルでセロコンバージョンを誘導する能力についてテストされました。 結果は、ワクチンが高力価の抗HBsAg抗体を誘導し、肝臓でのHBVウイルス負荷を抑制したことを確認しました。 安全性の観点から重要なことは、ワクチンが肝ウイルスを抑制したという証拠があるにもかかわらず、肝機能検査の上昇に反映される肝疾患の再燃の証拠は見られなかったということです。 ワクチンを接種したマウスは、肝トランスアミナーゼのレベルが最も低く、ワクチンがウイルス媒介性肝臓への損傷を軽減したことと一致しています。

この研究では、研究中のワクチンが慢性感染患者の HBV 抗体と T 細胞応答を促進し、それによって HBV ウイルス制御とセロコンバージョンの機会を改善するという仮説を検証します。 これは探索的研究であるため、現在抗ウイルス治療を受けているかどうかにかかわらず、慢性HBV感染の被験者が登録されます。 これにより、併用抗ウイルス治療の有無による被験者のワクチン効果の比較が可能になり、このデータを使用して将来の研究の設計を支援します。 この研究では、Advax アジュバントを含む強力な preS HBV ワクチンが体液性免疫と細胞性免疫の両方を強化し、それによって慢性 B 型肝炎感染の制御に役立つという仮説を検証します。 最終的な目標は、HBsAg セロコンバージョンを誘導し、HBV の恒久的なクリアランスに影響を与えること、または少なくともウイルス複製のより優れた免疫制御を可能にすることです。 このパイロット研究では、将来の大規模な有効性研究の前兆として、慢性 HBV 感染者におけるこのワクチン アプローチの安全性と有効性に関する予備データを収集します。