Un estudio de fase 1 controlado aleatorizado de la terapia con vacunas para el control o la cura de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV003)

La inmunización profiláctica con vacunas basadas en HBsAg conduce al desarrollo de anticuerpos HBsAg que brindan protección contra la infección por HBV. Las vacunas modernas contra el VHB se basan en HBsAg recombinante producido por expresión en sistemas de expresión de levadura. Para los bebés cuyas madres son HBsAg positivas, la primera dosis de la vacuna contra el VHB se administra al nacer y se administran tres dosis más durante los siguientes 12 meses a los 2, 4 y 6 o 12 meses. Los estudios han demostrado que estas vacunas contra el VHB tienen una eficacia del 90 al 95 % para evitar que los niños desarrollen una infección crónica si aún no se han infectado. Desde 1982, se han utilizado en todo el mundo más de mil millones de dosis de la vacuna contra el VHB. Sin embargo, varios grupos tienen respuestas deficientes a las vacunas contra el VHB existentes y estos incluyen adultos mayores (mayores de 40 años) y pacientes con inmunodeficiencia, diabetes o insuficiencia renal. Un estudio clínico piloto demostró que la vacunación estándar contra el VHB podría reducir la replicación del VHB en el 50 % de los portadores crónicos. Un ensayo multicéntrico mostró tanto la eficacia como las limitaciones de este enfoque. Este estudio incluyó a 118 pacientes sin tratamiento previo, con ADN del VHB detectable en suero mediante un estudio de hibridación líquida estándar y una prevacunación contra la hepatitis crónica probada por biopsia. Durante un período de 12 meses, recibieron cinco inyecciones intradérmicas de 20 µg de una vacuna pre S2:S HBV (GenHevac B.Pasteur-Merieux) o una vacuna estándar HBV (Recombivax, MSD) o ningún tratamiento. Tres meses después de las tres primeras inyecciones de la vacuna, el porcentaje de negatividad del ADN del VHB en suero fue mayor en los grupos vacunados (15,5 %) que en el grupo control (2,7 %). Después de 1 año de seguimiento y cinco inyecciones de vacunas, no hubo diferencia en la tasa de negatividad del ADN del VHB en suero, pero aquellos que recibieron las vacunas contra el VHB habían disminuido significativamente la carga viral del VHB entre 6 y 12 meses en comparación con el grupo de control. La tasa de seroconversión HBe:anti-HBe no difirió entre los grupos vacunados y no vacunados, pero la negatividad temprana de HBeAg y la detección de anti-HBe después de 6 meses de seguimiento solo se observó en pacientes vacunados (8 y 15% en los grupos B ( Recombivax.) y C (GenHevac B.), respectivamente, en comparación con 0% en los controles). El análisis de las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna en 40 pacientes con hepatitis crónica por VHB durante este ensayo de vacuna mostró que la vacunación provocó respuestas proliferativas de células T en 7 de 27 pacientes que recibieron la vacuna frente a ninguno del grupo de control no vacunado. Estas respuestas específicas para el antígeno de la cubierta estaban mediadas por células T CD4 que producían altos niveles de interferón gamma. La reducción del ADN del VHB en suero en algunos de estos pacientes sugiere que la inducción de respuestas de células T CD4 podría ser importante para controlar la viremia después de la terapia con vacunas de los portadores crónicos del VHB.

Los experimentos en ratones transgénicos que expresan constitutivamente el VHB en el hígado como modelo de portadores crónicos asintomáticos del VHB han demostrado que la inmunización puede superar la tolerancia funcional al VHB al inducir una respuesta inmunitaria antiviral específica. Se probó la capacidad de la vacuna del estudio para inducir la seroconversión en un modelo de ratón transgénico VHB. Los resultados confirmaron que la vacuna indujo un alto título de anticuerpos anti-HBsAg y suprimió la carga del virus HBV en el hígado. Es importante destacar que, desde una perspectiva de seguridad, no se observó evidencia de un brote en la enfermedad hepática como se refleja en la elevación de las pruebas de función hepática, a pesar de la evidencia de que la vacuna suprimió el virus hepático. Los ratones vacunados tenían los niveles más bajos de transaminasas hepáticas, en consonancia con la vacuna que reduce el daño hepático mediado por virus.

Este estudio pondrá a prueba la hipótesis de que la vacuna en investigación impulsará las respuestas de anticuerpos contra el VHB y de células T en pacientes con infección crónica y, por lo tanto, mejorará el control viral del VHB y la oportunidad de seroconversión. Como se trata de un estudio exploratorio, se incluirán sujetos con infección crónica por VHB, estén o no en tratamiento antiviral actual. Esto permitirá la comparación de los efectos de la vacuna en sujetos con y sin tratamiento antiviral concomitante, y estos datos se utilizarán para ayudar en el diseño de estudios futuros. El estudio probará la hipótesis de que una potente vacuna contra el VHB preS que incluya el adyuvante Advax mejorará la inmunidad tanto humoral como celular, lo que ayudará a controlar la infección crónica por hepatitis B. El objetivo final es inducir la seroconversión de HBsAg y lograr una eliminación permanente del VHB o, como mínimo, permitir un mejor control inmunitario de la replicación viral. Este estudio piloto recopilará datos preliminares sobre la seguridad y eficacia de este enfoque de vacuna en personas con infección crónica por VHB, como precursor de estudios de eficacia más amplios en el futuro.