Randomizowane, kontrolowane badanie fazy 1 dotyczące terapii szczepionkowej w celu kontroli lub wyleczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV003)

Szczepienie profilaktyczne szczepionkami opartymi na HBsAg prowadzi do powstania przeciwciał HBsAg, które zapewniają ochronę przed zakażeniem HBV. Nowoczesne szczepionki HBV oparte są na rekombinowanym HBsAg wytwarzanym przez ekspresję w drożdżowych układach ekspresyjnych. W przypadku niemowląt, których matki są HBsAg dodatnie, pierwsza dawka szczepionki HBV jest podawana zaraz po urodzeniu, a kolejne trzy dawki podawane są w ciągu następnych 12 miesięcy w 2, 4 i 6 lub 12 miesiącu. Badania wykazały, że te szczepionki HBV są skuteczne w 90 do 95% w zapobieganiu rozwojowi przewlekłej infekcji u dzieci, jeśli nie zostały jeszcze zakażone. Od 1982 roku na całym świecie zastosowano ponad miliard dawek szczepionki HBV. Jednak wiele grup wykazuje słabą odpowiedź na istniejące szczepionki przeciw HBV, w tym osoby starsze (w wieku > 40 lat) oraz pacjenci z niedoborem odporności, cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek. Pilotażowe badanie kliniczne wykazało, że standardowe szczepienie przeciwko HBV może zmniejszyć replikację HBV u 50% przewlekłych nosicieli. Wieloośrodkowe badanie wykazało zarówno skuteczność, jak i ograniczenia tego podejścia. Badanie to obejmowało 118 wcześniej nieleczonych pacjentów z wykrywalnym DNA HBV w surowicy przy użyciu standardowego badania płynnej hybrydyzacji i potwierdzonej biopsją wcześniejszego szczepienia przeciwko przewlekłemu zapaleniu wątroby. W ciągu 12 miesięcy podawano im pięć śródskórnych zastrzyków po 20 µg szczepionki pre S2:S HBV (GenHevac B. Pasteur-Merieux) lub standardową szczepionkę HBV (Recombivax, MSD) lub nie podawano żadnego leczenia. Trzy miesiące po pierwszych trzech wstrzyknięciach szczepionki odsetek negatywnych wyników DNA HBV w surowicy był wyższy w grupach zaszczepionych (15,5%) niż w grupie kontrolnej (2,7%). Po rocznej obserwacji i pięciu wstrzyknięciach szczepionki nie było różnicy w odsetku ujemnego wyniku HBV DNA w surowicy, ale osoby otrzymujące szczepionki HBV miały znacząco obniżone miano wirusa HBV między 6 a 12 miesiącami w porównaniu z grupą kontrolną. Wskaźnik serokonwersji HBe:anty-HBe nie różnił się między grupami zaszczepionymi i nieszczepionymi, ale wczesny ujemny wynik HBeAg i wykrycie anty-HBe po 6 miesiącach obserwacji obserwowano tylko u pacjentów zaszczepionych (8 i 15% w grupie B ( Recombivax.) i C (GenHevac B.), odpowiednio, w porównaniu z 0% w kontrolach). Analiza odpowiedzi immunologicznej wywołanej szczepionką u 40 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HBV podczas tej próby szczepionki wykazała, że ​​szczepienie wywołało odpowiedzi proliferacyjne komórek T u 7 z 27 pacjentów, którzy otrzymali szczepionkę, w porównaniu z żadnym z nieszczepionej grupy kontrolnej. W tych swoistych odpowiedziach na antygen otoczki pośredniczyły limfocyty T CD4, które wytwarzały wysoki poziom interferonu gamma. Zmniejszenie HBV-DNA w surowicy u niektórych z tych pacjentów sugeruje, że indukcja odpowiedzi komórek T CD4 może być ważna w kontrolowaniu wiremii po terapii szczepionkowej przewlekłych nosicieli HBV.

Eksperymenty na transgenicznych myszach, które konstytutywnie eksprymują HBV w wątrobie jako model bezobjawowych przewlekłych nosicieli HBV wykazały, że immunizacja może przezwyciężyć funkcjonalną tolerancję na HBV poprzez indukcję specyficznej przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej. Szczepionka badana została przetestowana pod kątem jej zdolności do indukowania serokonwersji w modelu myszy transgenicznej HBV. Wyniki potwierdziły, że szczepionka indukowała wysokie miano przeciwciał anty-HBsAg i tłumiła miano wirusa HBV w wątrobie. Co ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa, nie zaobserwowano żadnych oznak zaostrzenia choroby wątroby, odzwierciedlanych przez podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, pomimo dowodów, że szczepionka tłumiła wirusa wątroby. Zaszczepione myszy miały najniższy poziom aminotransferaz wątrobowych, zgodny ze szczepionką redukującą uszkodzenia wątroby wywołane przez wirusy.

Badanie to przetestuje hipotezę, że szczepionka eksperymentalna zwiększy odpowiedź przeciwciał HBV i limfocytów T u przewlekle zakażonych pacjentów, a tym samym poprawi kontrolę wirusa HBV i możliwość serokonwersji. Ponieważ jest to badanie eksploracyjne, osoby z przewlekłym zakażeniem HBV zostaną włączone do badania niezależnie od tego, czy są aktualnie leczone przeciwwirusowo, czy nie. Umożliwi to następnie porównanie efektów szczepionki u osób stosujących i niestosujących jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego, przy czym dane te zostaną wykorzystane do zaprojektowania przyszłych badań. Badanie sprawdzi hipotezę, że silna szczepionka preS HBV zawierająca adiuwant Advax zwiększy zarówno odporność humoralną, jak i komórkową, pomagając w ten sposób kontrolować przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Ostatecznym celem jest wywołanie serokonwersji HBsAg i spowodowanie trwałego usunięcia HBV lub co najmniej umożliwienie lepszej kontroli immunologicznej replikacji wirusa. To badanie pilotażowe zgromadzi wstępne dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności tej szczepionki u osób przewlekle zakażonych HBV, jako wstęp do większych badań skuteczności w przyszłości.