Рандомизированное контролируемое исследование фазы 1 вакцинотерапии для контроля или лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV003)

Профилактическая иммунизация вакцинами на основе HBsAg приводит к выработке антител к HBsAg, обеспечивающих защиту от инфекции HBV. Современные вакцины против ВГВ основаны на рекомбинантном HBsAg, продуцируемом путем экспрессии в дрожжевых экспрессионных системах. Младенцам, матери которых HBsAg-позитивны, первая доза вакцины против ВГВ вводится при рождении, а следующие три дозы вводятся в течение следующих 12 месяцев в возрасте 2, 4 и 6 или 12 месяцев. Исследования показали, что эти вакцины против ВГВ на 90–95 % эффективны в предотвращении развития хронической инфекции у детей, если они еще не были инфицированы. С 1982 года во всем мире было использовано более одного миллиарда доз вакцины против ВГВ. Тем не менее, некоторые группы населения плохо реагируют на существующие вакцины против ВГВ, и к ним относятся пожилые люди (старше 40 лет) и пациенты с иммунодефицитом, диабетом или почечной недостаточностью. Пилотное клиническое исследование показало, что стандартная вакцинация против HBV может снизить репликацию HBV у 50% хронических носителей. Многоцентровое исследование показало как эффективность, так и ограничения этого подхода. В это исследование были включены 118 пациентов, ранее не получавших лечения, с определяемой ДНК HBV в сыворотке с использованием стандартного жидкостного гибридизационного исследования и предварительной вакцинации против хронического гепатита, подтвержденной биопсией. В течение 12 месяцев им делали либо пять внутрикожных инъекций по 20 мкг пре-S2:S HBV-вакцины (GenHevac B.Pasteur-Merieux), либо стандартную HBV-вакцину (Recombivax, MSD), либо не лечили. Через три месяца после первых трех инъекций вакцины процент отрицательных результатов ДНК ВГВ в сыворотке был выше в вакцинированных группах (15,5%), чем в контрольной группе (2,7%). После 1 года наблюдения и пяти инъекций вакцины не было различий в частоте отрицательных результатов ДНК ВГВ в сыворотке крови, но у тех, кто получил вакцину против ВГВ, вирусная нагрузка ВГВ значительно снизилась между 6 и 12 месяцами по сравнению с контрольной группой. Частота сероконверсии HBe:анти-HBe не различалась между вакцинированными и невакцинированными группами, но ранняя HBeAg-негативность и обнаружение анти-HBe через 6 мес наблюдения наблюдались только у вакцинированных пациентов (8 и 15% в группах В (8 и 15% в группах В). Recombivax.) и C (GenHevac B.) соответственно, по сравнению с 0% в контроле). Анализ вакцин-индуцированных иммунных ответов у 40 пациентов с хроническим гепатитом В во время испытания этой вакцины показал, что вакцинация вызывала Т-клеточные пролиферативные ответы у 7 из 27 пациентов, получивших вакцину, по сравнению с теми, кто не был вакцинирован в контрольной группе. Эти специфические ответы на антиген оболочки были опосредованы Т-клетками CD4, которые продуцировали высокие уровни гамма-интерферона. Снижение уровня ДНК HBV в сыворотке у некоторых из этих пациентов позволяет предположить, что индукция Т-клеточного ответа CD4 может иметь важное значение для контроля виремии после вакцинотерапии хронических носителей HBV.

Эксперименты на трансгенных мышах, которые конститутивно экспрессируют HBV в печени, в качестве модели бессимптомных хронических носителей HBV, показали, что иммунизация может преодолеть функциональную толерантность к HBV, индуцируя специфический противовирусный иммунный ответ. Исследуемую вакцину тестировали на ее способность индуцировать сероконверсию на модели трансгенных мышей HBV. Результаты подтвердили, что вакцина индуцировала высокий титр анти-HBsAg антител и подавляла вирусную нагрузку HBV в печени. Что важно с точки зрения безопасности, не было замечено никаких признаков обострения заболевания печени, что отражалось бы повышением функциональных тестов печени, несмотря на доказательства того, что вакцина подавляла вирус печени. У вакцинированных мышей были самые низкие уровни печеночных трансаминаз, что согласуется с тем, что вакцина снижает опосредованное вирусом повреждение печени.

Это исследование проверит гипотезу о том, что исследуемая вакцина будет усиливать реакцию антител HBV и Т-клеток у хронически инфицированных пациентов и тем самым улучшать вирусный контроль HBV и возможности для сероконверсии. Поскольку это предварительное исследование, в него будут включены субъекты с хронической инфекцией ВГВ, независимо от того, получают они текущее противовирусное лечение или нет. Затем это позволит сравнить эффекты вакцины у субъектов, получающих и не получающих сопутствующее противовирусное лечение, и эти данные будут использоваться для планирования будущих исследований. В ходе исследования будет проверена гипотеза о том, что мощная вакцина preS HBV, включающая адъювант Advax, будет усиливать как гуморальный, так и клеточный иммунитет, тем самым помогая контролировать хроническую инфекцию гепатита В. Конечная цель состоит в том, чтобы вызвать сероконверсию HBsAg и обеспечить постоянную элиминацию HBV или, как минимум, обеспечить лучший иммунный контроль над репликацией вируса. В этом экспериментальном исследовании будут собраны предварительные данные о безопасности и эффективности этого подхода к вакцинации у лиц с хронической инфекцией ВГВ в качестве подготовки к более масштабным исследованиям эффективности в будущем.