Satunnaistettu kontrolloitu vaiheen 1 tutkimus rokoteterapiasta kroonisen hepatiitti B -virusinfektion hallitsemiseksi tai parantamiseksi (HBV003)

Ennaltaehkäisevä immunisointi HBsAg-pohjaisilla rokotteilla johtaa HBsAg-vasta-aineiden kehittymiseen, jotka tarjoavat suojan HBV-infektiota vastaan. Nykyaikaiset HBV-rokotteet perustuvat rekombinanttiseen HBsAg:hen, joka on tuotettu ekspressiolla hiivaekspressiojärjestelmissä. Imeväisille, joiden äidit ovat HBsAg-positiivisia, ensimmäinen HBV-rokoteannos annetaan syntymän yhteydessä ja kolme muuta annosta seuraavan 12 kuukauden aikana 2, 4 ja 6 tai 12 kuukauden iässä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä HBV-rokotteet ovat 90–95 % tehokkaita estämään lapsia sairastumasta krooniseen infektioon, jos he eivät ole vielä saaneet tartuntaa. Vuodesta 1982 lähtien maailmanlaajuisesti on käytetty yli miljardi annosta HBV-rokotetta. Useilla ryhmillä on kuitenkin huono vaste olemassa oleviin HBV-rokotteisiin, ja näihin kuuluvat iäkkäät aikuiset (> 40-vuotiaat) ja potilaat, joilla on immuunipuutos, diabetes tai munuaisten vajaatoiminta. Kliininen pilottitutkimus osoitti, että tavallinen anti-HBV-rokote voi vähentää HBV:n replikaatiota 50 %:lla kroonisista kantajista. Monikeskustutkimus osoitti sekä tämän lähestymistavan tehon että rajoitukset. Tähän tutkimukseen osallistui 118 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli havaittavissa seerumin HBV-DNA käyttäen standardia nestehybridisaatiotutkimusta ja biopsialla todistettua kroonista hepatiittia esirokotusta. Heille annettiin 12 kuukauden aikana joko viisi ihonsisäistä injektiota, joissa oli 20 ug pre S2:S HBV -rokotetta (GenHevac B. Pasteur-Merieux) tai tavallista HBV-rokotetta (Recombivax, MSD) tai ei hoitoa. Kolme kuukautta kolmen ensimmäisen rokoteinjektion jälkeen seerumin HBV DNA -negatiivisuuden prosenttiosuus oli korkeampi rokoteryhmissä (15,5 %) kuin kontrolliryhmässä (2,7 %). Vuoden seurannan ja viiden rokoteinjektion jälkeen seerumin HBV-DNA-negatiivisuudessa ei ollut eroa, mutta HBV-rokotteita saaneiden HBV-viruskuorma oli laskenut merkittävästi 6-12 kuukauden välillä kontrolliryhmään verrattuna. HBe:anti-HBe-serokonversion määrä ei eronnut rokotettujen ja rokottamattomien ryhmien välillä, mutta varhainen HBeAg-negatiivisuus ja anti-HBe-detektio havaittiin 6 kuukauden seurannan jälkeen vain rokotetuilla potilailla (8 ja 15 % ryhmissä B ( Recombivax.) ja C (GenHevac B.), vastaavasti verrattuna 0 %:iin kontrollissa). Rokotteen aiheuttamien immuunivasteiden analyysi 40 potilaalla, joilla oli krooninen HBV-hepatiitti tämän rokotetutkimuksen aikana, osoitti, että rokotus sai aikaan T-solujen proliferatiivisia vasteita 7:llä 27 rokotteen saaneesta potilaasta verrattuna yhteenkään rokottamattomaan kontrolliryhmään. Näitä spesifisiä vasteita vaippaantigeenille välittivät CD4 T-solut, jotka tuottivat suuria määriä gamma-interferonia. Seerumin HBV-DNA:n väheneminen joillakin näistä potilaista viittaa siihen, että CD4 T-soluvasteiden induktio voi olla tärkeää viremian hallinnassa kroonisten HBV-kantajien rokotehoidon jälkeen.

Kokeet siirtogeenisillä hiirillä, jotka ilmentävät HBV:tä konstitutiivisesti maksassa oireettomien kroonisten HBV-kantajien mallina, ovat osoittaneet, että immunisaatio voi voittaa toiminnallisen toleranssin HBV:lle indusoimalla spesifisen antiviraalisen immuunivasteen. Tutkimusrokotteen kyky indusoida serokonversiota testattiin HBV-siirtogeenisessä hiirimallissa. Tulokset vahvistivat, että rokote indusoi korkean tiitterin anti-HBsAg-vasta-aineita ja hillitsi HBV-viruskuormitusta maksassa. Turvallisuuden kannalta on tärkeää, että mitään näyttöä maksasairauden pahenemisesta, mikä näkyy maksan toimintakokeiden kohoamisena, ei havaittu huolimatta todisteista, että rokote tukahdutti maksaviruksen. Rokotetuilla hiirillä oli alhaisimmat maksan transaminaasitasot, mikä on yhdenmukainen rokotteen kanssa, joka vähentää virusvälitteistä maksavauriota.

Tässä tutkimuksessa testataan hypoteesia, että tutkittava rokote tehostaa HBV-vasta-aine- ja T-soluvasteita kroonisesti infektoituneilla potilailla ja parantaa siten HBV-viruksen hallintaa ja mahdollisuuksia serokonversioon. Koska tämä on tutkiva tutkimus, tutkimushenkilöt, joilla on krooninen HBV-infektio, otetaan mukaan riippumatta siitä, saavatko he nykyistä viruslääkitystä vai eivät. Tämä mahdollistaa rokotteiden vaikutusten vertailun koehenkilöillä, jotka ovat saaneet samanaikaista viruslääkitystä ja sen jälkeen, kun näitä tietoja käytetään tulevien tutkimusten suunnittelussa. Tutkimuksessa testataan hypoteesia, että tehokas preS HBV -rokote, joka sisältää Advax-adjuvantin, parantaa sekä humoraalista että soluimmuniteettia ja auttaa siten hallitsemaan kroonista hepatiitti B -infektiota. Lopullisena tavoitteena on indusoida HBsAg-serokonversio ja saada aikaan pysyvä HBV-puhdistuma tai vähintään mahdollistaa virusreplikaation parempi immuunihallinta. Tässä pilottitutkimuksessa kerätään alustavia tietoja tämän rokotteen turvallisuudesta ja tehokkuudesta kroonisesti HBV-tartunnan saaneilla henkilöillä tulevaisuuden laajempien tehokkuustutkimusten edeltäjänä.