Eine randomisierte kontrollierte Phase-1-Studie zur Impftherapie zur Kontrolle oder Heilung einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV003)

Die prophylaktische Immunisierung mit HBsAg-basierten Impfstoffen führt zur Entwicklung von HBsAg-Antikörpern, die Schutz vor einer HBV-Infektion bieten. Moderne HBV-Impfstoffe basieren auf rekombinantem HBsAg, das durch Expression in Hefe-Expressionssystemen produziert wird. Bei Säuglingen, deren Mütter HBsAg-positiv sind, wird die erste HBV-Impfstoffdosis bei der Geburt verabreicht und drei weitere Dosen werden während der folgenden 12 Monate im 2., 4. und 6. oder 12. Monat verabreicht. Studien haben gezeigt, dass diese HBV-Impfstoffe zu 90 bis 95 % wirksam sind, um zu verhindern, dass Kinder eine chronische Infektion entwickeln, wenn sie noch nicht infiziert sind. Seit 1982 wurden weltweit über eine Milliarde Dosen HBV-Impfstoff verwendet. Eine Reihe von Gruppen sprechen jedoch schlecht auf die bestehenden HBV-Impfstoffe an, darunter ältere Erwachsene (> 40 Jahre) und Patienten mit Immunschwäche, Diabetes oder Nierenfunktionsstörung. Eine klinische Pilotstudie hat gezeigt, dass eine Standard-Anti-HBV-Impfung die HBV-Replikation bei 50 % der chronischen Träger reduzieren kann. Eine multizentrische Studie zeigte sowohl die Wirksamkeit als auch die Grenzen dieses Ansatzes. Diese Studie umfasste 118 behandlungsnaive Patienten mit nachweisbarer Serum-HBV-DNA unter Verwendung einer Standard-Flüssighybridisierungsstudie und einer durch Biopsie nachgewiesenen Vorimpfung gegen chronische Hepatitis. Über einen Zeitraum von 12 Monaten erhielten sie entweder fünf intradermale Injektionen von 20 µg eines Prä-S2:S-HBV-Impfstoffs (GenHevac B. Pasteur-Merieux) oder einen Standard-HBV-Impfstoff (Recombivax, MSD) oder keine Behandlung. Drei Monate nach den ersten drei Impfstoffinjektionen war der Prozentsatz der HBV-DNA-Negativität im Serum in den Impfstoffgruppen höher (15,5 %) als in der Kontrollgruppe (2,7 %). Nach 1 Jahr Follow-up und fünf Impfstoffinjektionen gab es keinen Unterschied in der Rate der HBV-DNA-Negativität im Serum, aber diejenigen, die HBV-Impfstoffe erhielten, hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe zwischen 6 und 12 Monaten eine signifikant verringerte HBV-Viruslast. Die Rate der HBe:Anti-HBe-Serokonversion unterschied sich nicht zwischen den geimpften und ungeimpften Gruppen, aber frühe HBeAg-Negativität und Anti-HBe-Nachweis nach 6 Monaten Nachbeobachtung wurden nur bei geimpften Patienten beobachtet (8 und 15 % in Gruppe B ( Recomvax.) bzw. C (GenHevac B.) im Vergleich zu 0 % bei den Kontrollen). Die Analyse der durch den Impfstoff induzierten Immunantworten bei 40 Patienten mit chronischer HBV-Hepatitis während dieser Impfstoffstudie zeigte, dass die Impfung bei 7 von 27 Patienten, die den Impfstoff erhielten, im Vergleich zu keinem der nicht geimpften Kontrollgruppen proliferative T-Zell-Antworten auslöste. Diese spezifischen Reaktionen auf das Hüllantigen wurden durch CD4-T-Zellen vermittelt, die große Mengen an Gamma-Interferon produzierten. Die Verringerung der Serum-HBV-DNA bei einigen dieser Patienten legt nahe, dass die Induktion von CD4-T-Zell-Antworten bei der Kontrolle der Virämie nach einer Impfstofftherapie von chronischen HBV-Trägern wichtig sein könnte.

Experimente an transgenen Mäusen, die konstitutiv HBV in der Leber als Modell für asymptomatische chronische HBV-Träger exprimieren, haben gezeigt, dass die Immunisierung die funktionelle Toleranz gegenüber HBV überwinden kann, indem sie eine spezifische antivirale Immunantwort induziert. Der Studienimpfstoff wurde auf seine Fähigkeit getestet, eine Serokonversion in einem HBV-transgenen Mausmodell zu induzieren. Die Ergebnisse bestätigten, dass der Impfstoff einen hohen Titer an Anti-HBsAg-Antikörpern induzierte und die HBV-Viruslast in der Leber unterdrückte. Aus sicherheitstechnischer Sicht ist es wichtig, dass trotz Nachweisen, dass der Impfstoff das Lebervirus supprimiert, keine Hinweise auf ein Aufflammen der Lebererkrankung gesehen wurden, was sich in erhöhten Leberfunktionstests widerspiegelte. Die geimpften Mäuse hatten die niedrigsten Werte an Lebertransaminasen, was damit übereinstimmt, dass der Impfstoff die durch Viren verursachte Schädigung der Leber reduziert.

Diese Studie wird die Hypothese testen, dass der Prüfimpfstoff die HBV-Antikörper- und T-Zell-Antworten bei chronisch infizierten Patienten verstärken und dadurch die Kontrolle des HBV-Virus und die Möglichkeiten zur Serokonversion verbessern wird. Da es sich um eine explorative Studie handelt, werden Probanden mit chronischer HBV-Infektion aufgenommen, unabhängig davon, ob sie derzeit eine antivirale Behandlung erhalten oder nicht. Dies wird dann einen Vergleich der Impfstoffwirkungen bei Probanden mit und ohne gleichzeitige antivirale Behandlung ermöglichen, wobei diese Daten verwendet werden, um das Design zukünftiger Studien zu unterstützen. Die Studie wird die Hypothese testen, dass ein potenter preS-HBV-Impfstoff, der Advax als Adjuvans enthält, sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunität verbessert und dadurch hilft, die chronische Hepatitis-B-Infektion zu kontrollieren. Das Endziel besteht darin, eine HBsAg-Serokonversion zu induzieren und eine dauerhafte Beseitigung von HBV zu bewirken oder zumindest eine bessere Immunkontrolle der viralen Replikation zu ermöglichen. Diese Pilotstudie wird vorläufige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieses Impfstoffansatzes bei chronisch HBV-infizierten Personen als Vorläufer für größere Wirksamkeitsstudien in der Zukunft sammeln.