Een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 1-studie van vaccintherapie voor controle of genezing van chronische hepatitis B-virusinfectie (HBV003)

Profylactische immunisatie met op HBsAg gebaseerde vaccins leidt tot de ontwikkeling van HBsAg-antilichamen die bescherming bieden tegen HBV-infectie. Moderne HBV-vaccins zijn gebaseerd op recombinant HBsAg dat wordt geproduceerd door expressie in gistexpressiesystemen. Voor baby's van wie de moeder HBsAg-positief is, wordt de eerste dosis HBV-vaccin gegeven bij de geboorte en drie verdere doses worden toegediend gedurende de volgende 12 maanden op 2, 4 en 6 of 12 maanden. Studies hebben aangetoond dat deze HBV-vaccins voor 90 tot 95% effectief zijn in het voorkomen dat kinderen een chronische infectie krijgen als ze nog niet zijn geïnfecteerd. Sinds 1982 zijn wereldwijd meer dan een miljard doses HBV-vaccin gebruikt. Een aantal groepen reageert echter slecht op de bestaande HBV-vaccins, waaronder oudere volwassenen (> 40 jaar) en patiënten met immunodeficiëntie, diabetes of nierinsufficiëntie. Een klinische pilotstudie toonde aan dat standaard anti-HBV-vaccinatie de HBV-replicatie bij 50% van de chronische dragers kon verminderen. Een multicenter trial toonde zowel de werkzaamheid als de beperkingen van deze aanpak aan. Deze studie omvatte 118 behandelingsnaïeve patiënten met detecteerbaar serum-HBV-DNA met behulp van een standaard vloeistofhybridisatieonderzoek en door biopsie bewezen chronische hepatitis vóór vaccinatie. Gedurende een periode van 12 maanden kregen ze ofwel vijf intradermale injecties van 20 µg van een pre-S2:S HBV-vaccin (GenHevac B.Pasteur-Merieux) of een standaard HBV-vaccin (Recombivax, MSD) ofwel geen behandeling. Drie maanden na de eerste drie vaccininjecties was het percentage serum-HBV-DNA-negativiteit hoger in de vaccingroepen (15,5%) dan in de controlegroep (2,7%). Na 1 jaar follow-up en vijf vaccininjecties was er geen verschil in de snelheid van serum HBV DNA-negativiteit, maar degenen die HBV-vaccins kregen, hadden een significant lagere HBV-virale belasting tussen 6 en 12 maanden in vergelijking met de controlegroep. De mate van HBe:anti-HBe-seroconversie verschilde niet tussen de gevaccineerde en niet-gevaccineerde groepen, maar vroege HBeAg-negativiteit en anti-HBe-detectie na 6 maanden follow-up werden alleen gezien bij gevaccineerde patiënten (8 en 15% in groep B ( Recombivax.) en C (GenHevac B.), respectievelijk, vergeleken met 0% in de controles). Analyse van de door vaccins geïnduceerde immuunresponsen bij 40 patiënten met HBV chronische hepatitis tijdens deze vaccinstudie toonde aan dat vaccinatie proliferatieve T-celresponsen opwekte bij 7 van de 27 patiënten die het vaccin kregen versus geen enkele van de niet-gevaccineerde controlegroep. Deze specifieke reacties voor envelopantigeen werden gemedieerd door CD4 T-cellen die hoge niveaus van gamma-interferon produceerden. De vermindering van serum-HBV-DNA bij sommige van deze patiënten suggereert dat inductie van CD4 T-celresponsen belangrijk zou kunnen zijn bij het beheersen van viremie na vaccintherapie van chronische HBV-dragers.

Experimenten met transgene muizen die HBV constitutief tot expressie brengen in de lever als een model van asymptomatische chronische HBV-dragers, hebben aangetoond dat immunisatie functionele tolerantie voor HBV kan overwinnen door een specifieke antivirale immuunrespons te induceren. Het onderzoeksvaccin werd getest op zijn vermogen om seroconversie te induceren in een HBV-transgeen muismodel. De resultaten bevestigden dat het vaccin een hoge titer van anti-HBsAg-antilichamen induceerde en de HBV-virusbelasting in de lever onderdrukte. Belangrijk vanuit veiligheidsoogpunt is dat er geen aanwijzingen zijn voor een opflakkering van de leverziekte, zoals blijkt uit verhoging van leverfunctietesten, ondanks bewijs dat het vaccin het levervirus onderdrukte. De gevaccineerde muizen hadden de laagste niveaus van levertransaminasen, consistent met het vaccin dat virus-gemedieerde schade aan de lever verminderde.

Deze studie zal de hypothese testen dat het onderzoeksvaccin de HBV-antilichaam- en T-celresponsen bij chronisch geïnfecteerde patiënten zal stimuleren en daardoor de virale controle van HBV en de kans op seroconversie zal verbeteren. Aangezien dit een verkennend onderzoek is, zullen proefpersonen met een chronische HBV-infectie worden opgenomen, ongeacht of ze al dan niet een huidige antivirale behandeling ondergaan. Dit zal dan een vergelijking mogelijk maken van de effecten van vaccins bij proefpersonen die gelijktijdig antivirale behandeling krijgen en niet, waarbij deze gegevens worden gebruikt om te helpen bij het opzetten van toekomstige studies. De studie zal de hypothese testen dat een krachtig preS HBV-vaccin inclusief Advax-adjuvans zowel de humorale als de cellulaire immuniteit zal versterken, waardoor chronische hepatitis B-infectie wordt helpen beheersen. Het uiteindelijke doel is om HBsAg-seroconversie te induceren en permanente klaring van HBV te bewerkstelligen of op zijn minst een betere immuuncontrole van virale replicatie mogelijk te maken. Deze pilootstudie zal voorlopige gegevens verzamelen over de veiligheid en werkzaamheid van deze vaccinbenadering bij chronisch met HBV geïnfecteerde personen, als voorloper van grotere werkzaamheidsstudies in de toekomst.