En randomiserad kontrollerad fas 1-studie av vaccinterapi för kontroll eller bot av kronisk hepatit B-virusinfektion (HBV003)

Profylaktisk immunisering med HBsAg-baserade vacciner leder till utveckling av HBsAg-antikroppar som ger skydd mot HBV-infektion. Moderna HBV-vacciner är baserade på rekombinant HBsAg producerad genom expression i jästexpressionssystem. För spädbarn vars mödrar är HBsAg-positiva ges den första HBV-vaccindosen vid födseln och ytterligare tre doser administreras under de följande 12 månaderna vid 2, 4 och 6 eller 12 månader. Studier har visat att dessa HBV-vacciner är 90 till 95 % effektiva för att förhindra att barn utvecklar kronisk infektion om de ännu inte har blivit infekterade. Sedan 1982 har över en miljard doser av HBV-vaccin använts över hela världen. Ett antal grupper har dock dåliga svar på de befintliga HBV-vaccinerna och dessa inkluderar äldre vuxna (ålder > 40) och patienter med immunbrist, diabetes eller nedsatt njurfunktion. En klinisk pilotstudie visade att standardvaccination mot HBV kunde minska HBV-replikationen hos 50 % av kroniska bärare. En multicenterstudie visade både effektiviteten och begränsningarna av detta tillvägagångssätt. Denna studie inkluderade 118 behandlingsnaiva patienter med detekterbart HBV-DNA i serum med hjälp av en standardstudie av flytande hybridisering och biopsibeprövad kronisk hepatit före vaccination. Under en 12-månadersperiod fick de antingen fem intradermala injektioner av 20 µg av ett pre S2:S HBV-vaccin (GenHevac B.Pasteur-Merieux) eller ett standard HBV-vaccin (Recombivax, MSD) eller ingen behandling. Tre månader efter de tre första vaccininjektionerna var procentandelen HBV DNA-negativitet i serum högre i vaccingrupperna (15,5 %) än i kontrollgruppen (2,7 %). Efter 1 års uppföljning och fem vaccininjektioner fanns ingen skillnad i graden av HBV-DNA-negativitet i serum, men de som fick HBV-vaccin hade signifikant minskat HBV-virusmängd mellan 6 och 12 månader jämfört med kontrollgruppen. Frekvensen av HBe:anti-HBe-serokonversion skilde sig inte mellan de vaccinerade och ovaccinerade grupperna, men tidig HBeAg-negativitet och anti-HBe-detektion efter 6 månaders uppföljning sågs endast hos vaccinerade patienter (8 och 15 % i grupp B ( Recombivax.) respektive C (GenHevac B.), jämfört med 0 % i kontrollerna). Analys av de vaccininducerade immunsvaren hos 40 patienter med HBV kronisk hepatit under denna vaccinförsök visade att vaccination framkallade T-cellsproliferativa svar hos 7 av 27 patienter som fick vaccinet jämfört med ingen av den ovaccinerade kontrollgruppen. Dessa specifika svar för höljesantigen medierades av CD4 T-celler som producerade höga nivåer av gammainterferon. Minskningen av serum-HBV-DNA hos några av dessa patienter tyder på att induktion av CD4-T-cellssvar kan vara viktigt för att kontrollera viremi efter vaccinterapi av kroniska HBV-bärare.

Experiment med transgena möss som konstitutivt uttrycker HBV i levern som en modell av asymtomatiska kroniska HBV-bärare har visat att immunisering kan övervinna funktionell tolerans mot HBV genom att inducera ett specifikt antiviralt immunsvar. Studievaccinet testades för dess förmåga att inducera serokonversion i en HBV-transgen musmodell. Resultaten bekräftade att vaccinet inducerade en hög titer av anti-HBsAg-antikroppar och undertryckte HBV-virusbelastningen i levern. Viktigt ur ett säkerhetsperspektiv sågs inga tecken på en uppblossning av leversjukdom, vilket återspeglas av förhöjda leverfunktionstester, trots bevis för att vaccinet undertryckte leverviruset. De vaccinerade mössen hade de lägsta nivåerna av levertransaminaser, i överensstämmelse med att vaccinet minskade virusmedierad skada på levern.

Denna studie kommer att testa hypotesen att undersökningsvaccinet kommer att öka HBV-antikropps- och T-cellsvar hos kroniskt infekterade patienter och därigenom förbättra HBV-viruskontrollen och möjligheten till serokonversion. Eftersom detta är en explorativ studie kommer försökspersoner med kronisk HBV-infektion att inkluderas oavsett om de är på aktuell antiviral behandling eller inte. Detta kommer sedan att möjliggöra jämförelse av vaccinets effekter hos patienter på och utanför samtidig antiviral behandling, med dessa data som används för att underlätta utformningen av framtida studier. Studien kommer att testa hypotesen att ett potent preS HBV-vaccin inklusive Advax-adjuvans kommer att förbättra både humoral och cellulär immunitet och därigenom hjälpa till att kontrollera kronisk hepatit B-infektion. Det slutliga målet är att inducera HBsAg-serokonversion och åstadkomma permanent clearance av HBV eller åtminstone för att möjliggöra bättre immunkontroll av viral replikation. Denna pilotstudie kommer att samla in preliminära data om säkerheten och effekten av denna vaccinmetod hos kroniskt HBV-infekterade individer, som en föregångare till större effektstudier i framtiden.