Une étude randomisée contrôlée de phase 1 sur la thérapie vaccinale pour le contrôle ou la guérison de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBV003)

L'immunisation prophylactique avec des vaccins à base de HBsAg conduit au développement d'anticorps HBsAg qui offrent une protection contre l'infection par le VHB. Les vaccins modernes contre le VHB sont basés sur le HBsAg recombinant produit par expression dans des systèmes d'expression de levure. Pour les nourrissons dont les mères sont HBsAg positives, la première dose de vaccin contre le VHB est administrée à la naissance et trois autres doses sont administrées au cours des 12 mois suivants à 2, 4 et 6 ou 12 mois. Des études ont montré que ces vaccins contre le VHB sont efficaces à 90 à 95 % pour empêcher les enfants de développer une infection chronique s'ils n'ont pas encore été infectés. Depuis 1982, plus d'un milliard de doses de vaccin contre le VHB ont été utilisées dans le monde. Cependant, un certain nombre de groupes réagissent mal aux vaccins existants contre le VHB, notamment les personnes âgées (> 40 ans) et les patients souffrant d'immunodéficience, de diabète ou d'insuffisance rénale. Une étude clinique pilote a démontré que la vaccination anti-VHB standard pouvait réduire la réplication du VHB chez 50 % des porteurs chroniques. Un essai multicentrique a montré à la fois l'efficacité et les limites de cette approche. Cette étude a inclus 118 patients naïfs de traitement, avec un ADN sérique du VHB détectable à l'aide d'une étude d'hybridation liquide standard et d'une pré-vaccination contre l'hépatite chronique prouvée par biopsie. Sur une période de 12 mois, ils ont reçu soit 5 injections intradermiques de 20 µg d'un vaccin pré S2:S HBV (GenHevac B.Pasteur-Mérieux) soit un vaccin standard HBV (Recombivax, MSD) soit aucun traitement. Trois mois après les trois premières injections de vaccin, le pourcentage de négativité sérique de l'ADN du VHB était plus élevé dans les groupes vaccinés (15,5 %) que dans le groupe témoin (2,7 %). Après 1 an de suivi et cinq injections de vaccins, il n'y avait aucune différence dans le taux de négativité sérique de l'ADN du VHB, mais ceux qui recevaient des vaccins contre le VHB présentaient une charge virale du VHB significativement réduite entre 6 et 12 mois par rapport au groupe témoin. Le taux de séroconversion HBe:anti-HBe ne différait pas entre les groupes vaccinés et non vaccinés, mais la négativité précoce de l'HBeAg et la détection anti-HBe après 6 mois de suivi n'ont été observées que chez les patients vaccinés (8 et 15 % dans les groupes B ( Recombivax.) et C (GenHevac B.), respectivement, contre 0 % chez les témoins). L'analyse des réponses immunitaires induites par le vaccin chez 40 patients atteints d'hépatite chronique VHB au cours de cet essai de vaccin a montré que la vaccination a provoqué des réponses prolifératives des lymphocytes T chez 7 des 27 patients qui ont reçu le vaccin contre aucun du groupe témoin non vacciné. Ces réponses spécifiques pour l'antigène d'enveloppe étaient médiées par les lymphocytes T CD4 qui produisaient des niveaux élevés d'interféron gamma. La réduction de l'ADN du VHB sérique chez certains de ces patients suggère que l'induction des réponses des lymphocytes T CD4 pourrait être importante dans le contrôle de la virémie après la thérapie vaccinale des porteurs chroniques du VHB.

Des expériences sur des souris transgéniques qui expriment constitutivement le VHB dans le foie en tant que modèle de porteurs chroniques asymptomatiques du VHB ont montré que l'immunisation peut surmonter la tolérance fonctionnelle au VHB en induisant une réponse immunitaire antivirale spécifique. Le vaccin à l'étude a été testé pour sa capacité à induire une séroconversion dans un modèle de souris transgénique VHB. Les résultats ont confirmé que le vaccin induisait un titre élevé d'anticorps anti-HBsAg et supprimait la charge virale du VHB dans le foie. Fait important du point de vue de la sécurité, aucune preuve d'une poussée de maladie hépatique, reflétée par l'élévation des tests de la fonction hépatique, n'a été observée malgré les preuves que le vaccin a supprimé le virus du foie. Les souris vaccinées présentaient les niveaux les plus bas de transaminases hépatiques, ce qui correspond au vaccin réduisant les dommages au foie induits par le virus.

Cette étude testera l'hypothèse selon laquelle le vaccin expérimental stimulera les réponses des anticorps anti-VHB et des lymphocytes T chez les patients infectés de manière chronique et améliorera ainsi le contrôle viral du VHB et les possibilités de séroconversion. Comme il s'agit d'une étude exploratoire, les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB seront recrutés, qu'ils soient ou non sous traitement antiviral en cours. Cela permettra ensuite de comparer les effets du vaccin chez les sujets sous et hors traitement antiviral concomitant, ces données étant utilisées pour aider à la conception d'études futures. L'étude testera l'hypothèse selon laquelle un puissant vaccin préS contre le VHB comprenant l'adjuvant Advax renforcera à la fois l'immunité humorale et cellulaire, aidant ainsi à contrôler l'infection chronique par l'hépatite B. Le but ultime est d'induire la séroconversion HBsAg et d'effectuer une élimination permanente du VHB ou au minimum de permettre un meilleur contrôle immunitaire de la réplication virale. Cette étude pilote recueillera des données préliminaires sur l'innocuité et l'efficacité de cette approche vaccinale chez les personnes infectées de manière chronique par le VHB, en tant que précurseur d'études d'efficacité plus vastes à l'avenir.