En randomisert kontrollert fase 1-studie av vaksineterapi for kontroll eller kurering av kronisk hepatitt B-virusinfeksjon (HBV003)

Profylaktisk immunisering med HBsAg-baserte vaksiner fører til utvikling av HBsAg-antistoffer som gir beskyttelse mot HBV-infeksjon. Moderne HBV-vaksiner er basert på rekombinant HBsAg produsert ved ekspresjon i gjærekspresjonssystemer. For spedbarn hvis mødre er HBsAg-positive, gis den første HBV-vaksinedosen ved fødselen og tre ytterligere doser administreres i løpet av de påfølgende 12 månedene etter 2, 4 og 6 eller 12 måneder. Studier har vist at disse HBV-vaksinene er 90 til 95 % effektive for å forhindre at barn utvikler kronisk infeksjon hvis de ennå ikke har blitt smittet. Siden 1982 har over én milliard doser HBV-vaksine blitt brukt over hele verden. Imidlertid har en rekke grupper dårlig respons på de eksisterende HBV-vaksinene, og disse inkluderer eldre voksne (alder > 40) og pasienter med immunsvikt, diabetes eller nedsatt nyrefunksjon. En klinisk pilotstudie viste at standard anti-HBV-vaksinasjon kunne redusere HBV-replikasjon hos 50 % av kroniske bærere. En multisenterstudie viste både effektiviteten og begrensningene ved denne tilnærmingen. Denne studien inkluderte 118 behandlingsnaive pasienter, med påvisbart serum HBV-DNA ved bruk av en standard væskehybridiseringsstudie og biopsi-bevist kronisk hepatitt før vaksinasjon. I løpet av en 12-måneders periode ble de gitt enten fem intradermale injeksjoner med 20 µg av en pre S2:S HBV-vaksine (GenHevac B.Pasteur-Merieux) eller en standard HBV-vaksine (Recombivax, MSD) eller ingen behandling. Tre måneder etter de tre første vaksineinjeksjonene var prosentandelen av serum HBV DNA-negativitet høyere i vaksinegruppene (15,5 %) enn i kontrollgruppen (2,7 %). Etter 1 års oppfølging og fem vaksineinjeksjoner var det ingen forskjell i graden av HBV DNA-negativitet i serum, men de som fikk HBV-vaksiner hadde signifikant redusert HBV-virusmengde mellom 6 og 12 måneder sammenlignet med kontrollgruppen. Frekvensen av HBe:anti-HBe serokonversjon var ikke forskjellig mellom de vaksinerte og uvaksinerte gruppene, men tidlig HBeAg-negativitet og anti-HBe-deteksjon etter 6 måneders oppfølging ble kun sett hos vaksinerte pasienter (8 og 15 % i gruppe B ( Recombivax.) og C (GenHevac B.), henholdsvis sammenlignet med 0 % i kontrollene). Analyse av de vaksineinduserte immunresponsene hos 40 pasienter med HBV kronisk hepatitt under denne vaksinestudien viste at vaksinasjon utløste T-celleproliferative responser hos 7 av 27 pasienter som mottok vaksinen versus ingen av den uvaksinerte kontrollgruppen. Disse spesifikke responsene for kappeantigen ble mediert av CD4 T-celler som produserte høye nivåer av gamma-interferon. Reduksjonen av serum HBV-DNA hos noen av disse pasientene antyder at induksjon av CD4 T-celleresponser kan være viktig for å kontrollere viremi etter vaksinebehandling av HBV kroniske bærere.

Eksperimenter med transgene mus som konstitutivt uttrykker HBV i leveren som en modell av asymptomatiske kroniske HBV-bærere har vist at immunisering kan overvinne funksjonell toleranse mot HBV ved å indusere en spesifikk antiviral immunrespons. Studievaksinen ble testet for sin evne til å indusere serokonversjon i en HBV-transgen musemodell. Resultatene bekreftet at vaksinen induserte en høy titer av anti-HBsAg-antistoffer og undertrykte HBV-virusbelastningen i leveren. Viktigere fra et sikkerhetsperspektiv ble det ikke sett noen bevis for en oppblussing i leversykdom som reflektert av forhøyede leverfunksjonstester, til tross for bevis på at vaksinen undertrykte levervirus. De vaksinerte musene hadde de laveste nivåene av levertransaminaser, i samsvar med at vaksinen reduserte virus-mediert skade på leveren.

Denne studien vil teste hypotesen om at undersøkelsesvaksinen vil øke HBV-antistoff- og T-celleresponser hos kronisk infiserte pasienter og derved forbedre HBV-viral kontroll og mulighet for serokonversjon. Siden dette er en eksplorativ studie, vil forsøkspersoner med kronisk HBV-infeksjon bli registrert enten de er på nåværende antiviral behandling eller ikke. Dette vil da muliggjøre sammenligning av vaksineeffekter hos personer på og av samtidig antiviral behandling, med disse dataene som brukes til å hjelpe utformingen av fremtidige studier. Studien vil teste hypotesen om at en potent preS HBV-vaksine inkludert Advax-adjuvans vil styrke både humoral og cellulær immunitet og dermed bidra til å kontrollere kronisk hepatitt B-infeksjon. Det endelige målet er å indusere HBsAg serokonversjon og bevirke permanent clearance av HBV eller i det minste muliggjøre bedre immunkontroll av viral replikasjon. Denne pilotstudien vil samle inn foreløpige data om sikkerheten og effekten av denne vaksinetilnærmingen hos kronisk HBV-infiserte individer, som en forløper til større effektstudier i fremtiden.