Uno studio randomizzato controllato di fase 1 sulla terapia vaccinale per il controllo o la cura dell'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV003)

L'immunizzazione profilattica con vaccini a base di HBsAg porta allo sviluppo di anticorpi HBsAg che forniscono protezione contro l'infezione da HBV. I moderni vaccini HBV si basano su HBsAg ricombinante prodotto dall'espressione nei sistemi di espressione del lievito. Per i neonati le cui madri sono HBsAg positive, la prima dose di vaccino HBV viene somministrata alla nascita e tre ulteriori dosi vengono somministrate durante i successivi 12 mesi a 2, 4 e 6 o 12 mesi. Gli studi hanno dimostrato che questi vaccini HBV sono efficaci dal 90 al 95% nel prevenire lo sviluppo di infezioni croniche nei bambini se non sono ancora stati infettati. Dal 1982 sono state utilizzate in tutto il mondo oltre un miliardo di dosi di vaccino contro l'HBV. Tuttavia un certo numero di gruppi ha scarse risposte ai vaccini HBV esistenti e questi includono adulti più anziani (età > 40) e pazienti con immunodeficienza, diabete o insufficienza renale. Uno studio clinico pilota ha dimostrato che la vaccinazione anti-HBV standard potrebbe ridurre la replicazione dell'HBV nel 50% dei portatori cronici. Uno studio multicentrico ha mostrato sia l'efficacia che i limiti di questo approccio. Questo studio ha incluso 118 pazienti naive al trattamento, con HBV DNA sierico rilevabile utilizzando uno studio di ibridazione liquida standard e pre-vaccinazione contro l'epatite cronica comprovata dalla biopsia. Per un periodo di 12 mesi, sono state somministrate cinque iniezioni intradermiche di 20 µg di un vaccino HBV pre S2:S (GenHevac B.Pasteur-Merieux) o un vaccino HBV standard (Recombivax, MSD) o nessun trattamento. Tre mesi dopo le prime tre iniezioni di vaccino, la percentuale di negatività sierica all'HBV DNA era più alta nei gruppi vaccinati (15,5%) rispetto al gruppo di controllo (2,7%). Dopo 1 anno di follow-up e cinque iniezioni di vaccino, non vi era alcuna differenza nel tasso di negatività sierica dell'HBV DNA, ma coloro che ricevevano i vaccini contro l'HBV avevano una carica virale dell'HBV significativamente ridotta tra 6 e 12 mesi rispetto al gruppo di controllo. Il tasso di sieroconversione HBe:anti-HBe non differiva tra i gruppi vaccinati e non vaccinati, ma la negatività precoce dell'HBeAg e il rilevamento anti-HBe dopo 6 mesi di follow-up sono stati osservati solo nei pazienti vaccinati (8 e 15% nei gruppi B ( Recombivax.) e C (GenHevac B.), rispettivamente, rispetto allo 0% nei controlli). L'analisi delle risposte immunitarie indotte dal vaccino in 40 pazienti con epatite cronica da HBV durante questo studio sul vaccino ha mostrato che la vaccinazione ha suscitato risposte proliferative delle cellule T in 7 dei 27 pazienti che hanno ricevuto il vaccino rispetto a nessuno del gruppo di controllo non vaccinato. Queste risposte specifiche per l'antigene dell'involucro erano mediate dalle cellule T CD4 che producevano alti livelli di interferone gamma. La riduzione dell'HBV-DNA sierico in alcuni di questi pazienti suggerisce che l'induzione delle risposte delle cellule T CD4 potrebbe essere importante nel controllo della viremia dopo la terapia vaccinale dei portatori cronici di HBV.

Esperimenti su topi transgenici che esprimono costitutivamente l'HBV nel fegato come modello di portatori cronici asintomatici di HBV hanno dimostrato che l'immunizzazione può superare la tolleranza funzionale all'HBV inducendo una specifica risposta immunitaria antivirale. Il vaccino in studio è stato testato per la sua capacità di indurre la sieroconversione in un modello di topo transgenico HBV. I risultati hanno confermato che il vaccino ha indotto un titolo elevato di anticorpi anti-HBsAg e ha soppresso la carica virale HBV nel fegato. È importante sottolineare che dal punto di vista della sicurezza non è stata osservata alcuna evidenza di una riacutizzazione della malattia del fegato, come evidenziato dall'elevazione dei test di funzionalità epatica, nonostante l'evidenza che il vaccino sopprimesse il virus del fegato. I topi vaccinati avevano i livelli più bassi di transaminasi epatiche, in linea con il vaccino che riduce il danno al fegato mediato dal virus.

Questo studio metterà alla prova l'ipotesi che il vaccino sperimentale aumenterà le risposte degli anticorpi HBV e delle cellule T nei pazienti con infezione cronica e quindi migliorerà il controllo virale dell'HBV e la possibilità di sieroconversione. Poiché si tratta di uno studio esplorativo, verranno arruolati soggetti con infezione cronica da HBV indipendentemente dal fatto che siano o meno in trattamento antivirale. Ciò consentirà quindi il confronto degli effetti del vaccino nei soggetti durante e fuori dal trattamento antivirale concomitante, con questi dati utilizzati per assistere la progettazione di studi futuri. Lo studio metterà alla prova l'ipotesi che un potente vaccino preS HBV che include l'adiuvante Advax migliorerà l'immunità sia umorale che cellulare contribuendo così a controllare l'infezione cronica da epatite B. L'obiettivo finale è indurre la sieroconversione dell'HBsAg ed effettuare la clearance permanente dell'HBV o almeno consentire un migliore controllo immunitario della replicazione virale. Questo studio pilota raccoglierà dati preliminari sulla sicurezza e l'efficacia di questo approccio vaccinale in individui con infezione cronica da HBV, come precursore di studi di efficacia più ampi in futuro.