Um estudo randomizado controlado de fase 1 de terapia com vacina para controle ou cura da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV003)

A imunização profilática com vacinas baseadas em HBsAg leva ao desenvolvimento de anticorpos HBsAg que fornecem proteção contra a infecção pelo HBV. As vacinas modernas de HBV são baseadas em HBsAg recombinante produzido por expressão em sistemas de expressão de levedura. Para bebês cujas mães são HBsAg positivas, a primeira dose da vacina HBV é administrada no nascimento e três doses adicionais são administradas durante os 12 meses seguintes aos 2, 4 e 6 ou 12 meses. Estudos demonstraram que essas vacinas contra o HBV são 90 a 95% eficazes na prevenção de crianças contra infecções crônicas, caso ainda não tenham sido infectadas. Desde 1982, mais de um bilhão de doses da vacina HBV foram usadas em todo o mundo. No entanto, vários grupos têm respostas ruins às vacinas HBV existentes e incluem adultos mais velhos (idade > 40) e pacientes com imunodeficiência, diabetes ou insuficiência renal. Um estudo clínico piloto demonstrou que a vacinação anti-HBV padrão pode reduzir a replicação do HBV em 50% dos portadores crônicos. Um estudo multicêntrico mostrou tanto a eficácia quanto as limitações dessa abordagem. Este estudo incluiu 118 pacientes virgens de tratamento, com HBV DNA detectável usando um estudo padrão de hibridização líquida e pré-vacinação para hepatite crônica comprovada por biópsia. Durante um período de 12 meses, eles receberam cinco injeções intradérmicas de 20 µg de uma vacina pré S2:S HBV (GenHevac B.Pasteur-Merieux) ou uma vacina padrão HBV (Recombivax, MSD) ou nenhum tratamento. Três meses após as três primeiras injeções da vacina, a porcentagem de soronegatividade do HBV DNA foi maior nos grupos vacinados (15,5%) do que no grupo controle (2,7%). Após 1 ano de acompanhamento e cinco injeções de vacina, não houve diferença na taxa de negatividade do DNA do VHB no soro, mas aqueles que receberam vacinas contra o VHB diminuíram significativamente a carga viral do VHB entre 6 e 12 meses quando comparados ao grupo controle. A taxa de soroconversão HBe:anti-HBe não diferiu entre os grupos vacinados e não vacinados, mas a negatividade precoce do AgHBe e a detecção de anti-HBe após 6 meses de acompanhamento foram observadas apenas em pacientes vacinados (8 e 15% nos grupos B ( Recombivax.) e C (GenHevac B.), respectivamente, em comparação com 0% nos controles). A análise das respostas imunes induzidas pela vacina em 40 pacientes com hepatite crônica por HBV durante este ensaio vacinal mostrou que a vacinação provocou respostas proliferativas de células T em 7 dos 27 pacientes que receberam a vacina versus nenhum do grupo de controle não vacinado. Essas respostas específicas para o antígeno do envelope foram mediadas por células T CD4 que produziram altos níveis de interferon gama. A redução de HBV-DNA sérico em alguns desses pacientes sugere que a indução de respostas de células T CD4 pode ser importante no controle da viremia após a terapia vacinal de portadores crônicos de HBV.

Experimentos em camundongos transgênicos que expressam constitutivamente o HBV no fígado como um modelo de portadores crônicos assintomáticos do HBV mostraram que a imunização pode superar a tolerância funcional ao HBV induzindo uma resposta imune antiviral específica. A vacina do estudo foi testada quanto à sua capacidade de induzir soroconversão em um modelo de camundongo transgênico HBV. Os resultados confirmaram que a vacina induziu um alto título de anticorpos anti-HBsAg e suprimiu a carga do vírus HBV no fígado. É importante ressaltar que, do ponto de vista da segurança, nenhuma evidência de agravamento da doença hepática, conforme refletido pela elevação dos testes de função hepática, foi observada, apesar da evidência de que a vacina suprimiu o vírus hepático. Os camundongos vacinados apresentaram os níveis mais baixos de transaminases hepáticas, consistentes com a vacina reduzindo os danos mediados por vírus ao fígado.

Este estudo testará a hipótese de que a vacina experimental aumentará as respostas de anticorpos e células T do HBV em pacientes com infecção crônica e, assim, melhorará o controle viral do HBV e a oportunidade de soroconversão. Como este é um estudo exploratório, os indivíduos com infecção crônica por HBV serão incluídos, estejam ou não em tratamento antiviral atual. Isso permitirá a comparação dos efeitos da vacina em indivíduos com e sem tratamento antiviral concomitante, com esses dados usados ​​para auxiliar no projeto de estudos futuros. O estudo testará a hipótese de que uma vacina pré-S HBV potente, incluindo o adjuvante Advax, aumentará a imunidade humoral e celular, ajudando assim a controlar a infecção crônica por hepatite B. O objetivo final é induzir a soroconversão do HBsAg e efetuar a depuração permanente do HBV ou, no mínimo, permitir um melhor controle imunológico da replicação viral. Este estudo piloto coletará dados preliminares sobre a segurança e eficácia desta abordagem de vacina em indivíduos cronicamente infectados pelo VHB, como um precursor para estudos de eficácia maiores no futuro.