En randomiseret kontrolleret fase 1-undersøgelse af vaccineterapi til kontrol eller helbredelse af kronisk hepatitis B-virusinfektion (HBV003)

Profylaktisk immunisering med HBsAg-baserede vacciner fører til udvikling af HBsAg-antistoffer, der giver beskyttelse mod HBV-infektion. Moderne HBV-vacciner er baseret på rekombinant HBsAg produceret ved ekspression i gærekspressionssystemer. For spædbørn, hvis mødre er HBsAg-positive, gives den første HBV-vaccinedosis ved fødslen, og tre yderligere doser administreres i løbet af de følgende 12 måneder efter 2, 4 og 6 eller 12 måneder. Undersøgelser har vist, at disse HBV-vacciner er 90 til 95 % effektive til at forhindre børn i at udvikle kronisk infektion, hvis de endnu ikke er blevet smittet. Siden 1982 er over en milliard doser HBV-vaccine blevet brugt på verdensplan. En række grupper har imidlertid dårlige responser på de eksisterende HBV-vacciner, og disse omfatter ældre voksne (alder > 40) og patienter med immundefekt, diabetes eller nedsat nyrefunktion. Et klinisk pilotstudie viste, at standard anti-HBV-vaccination kunne reducere HBV-replikation hos 50 % af kroniske bærere. Et multicenterforsøg viste både effektiviteten og begrænsningerne af denne tilgang. Denne undersøgelse omfattede 118 behandlingsnaive patienter med påviselig serum-HBV-DNA ved hjælp af en standard væskehybridiseringsundersøgelse og biopsi-bevist kronisk hepatitis før-vaccination. I løbet af en 12-måneders periode fik de enten fem intradermale injektioner af 20 µg af en præ S2:S HBV-vaccine (GenHevac B.Pasteur-Merieux) eller en standard HBV-vaccine (Recombivax, MSD) eller ingen behandling. Tre måneder efter de første tre vaccineinjektioner var procentdelen af ​​serum HBV DNA-negativitet højere i vaccinegrupperne (15,5 %) end i kontrolgruppen (2,7 %). Efter 1 års opfølgning og fem vaccineinjektioner var der ingen forskel i hastigheden af ​​serum-HBV-DNA-negativitet, men de, der modtog HBV-vacciner, havde signifikant nedsat HBV-virusmængde mellem 6 og 12 måneder sammenlignet med kontrolgruppen. Hyppigheden af ​​HBe:anti-HBe serokonversion var ikke forskellig mellem de vaccinerede og uvaccinerede grupper, men tidlig HBeAg-negativitet og anti-HBe-detektion efter 6 måneders opfølgning blev kun set hos vaccinerede patienter (8 og 15 % i gruppe B ( Recombivax.) og C (GenHevac B.), henholdsvis sammenlignet med 0 % i kontrollerne). Analyse af de vaccine-inducerede immunresponser hos 40 patienter med HBV kronisk hepatitis under dette vaccineforsøg viste, at vaccination fremkaldte T-celleproliferative responser hos 7 ud af 27 patienter, som modtog vaccinen versus ingen af ​​den uvaccinerede kontrolgruppe. Disse specifikke responser for kappeantigen blev medieret af CD4 T-celler, der producerede høje niveauer af gamma-interferon. Reduktionen af ​​serum-HBV-DNA hos nogle af disse patienter tyder på, at induktion af CD4-T-celle-responser kunne være vigtig til at kontrollere viræmi efter vaccinebehandling af HBV-kroniske bærere.

Eksperimenter med transgene mus, der konstitutivt udtrykker HBV i leveren som en model af asymptomatiske kroniske HBV-bærere, har vist, at immunisering kan overvinde funktionel tolerance over for HBV ved at inducere et specifikt antiviralt immunrespons. Studievaccinen blev testet for dens evne til at inducere serokonversion i en HBV-transgen musemodel. Resultaterne bekræftede, at vaccinen inducerede en høj titer af anti-HBsAg-antistoffer og undertrykte HBV-virusbelastningen i leveren. Det er vigtigt fra et sikkerhedsperspektiv, at der ikke blev set tegn på en opblussen af ​​leversygdom, som afspejlet af forhøjede leverfunktionstests, på trods af beviser for, at vaccinen undertrykte levervirus. De vaccinerede mus havde de laveste niveauer af levertransaminaser, i overensstemmelse med vaccinen, der reducerede virus-medieret skade på leveren.

Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at undersøgelsesvaccinen vil booste HBV-antistof- og T-celleresponser hos kronisk inficerede patienter og derved forbedre HBV-viral kontrol og mulighed for serokonversion. Da dette er en eksplorativ undersøgelse, vil forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion blive tilmeldt, uanset om de er i aktuel antiviral behandling eller ej. Dette vil så tillade sammenligning af vaccineeffekter hos forsøgspersoner på og uden samtidig antiviral behandling, med disse data brugt til at hjælpe med udformningen af ​​fremtidige undersøgelser. Undersøgelsen vil teste hypotesen om, at en potent preS HBV-vaccine inklusive Advax-adjuvans vil øge både humoral og cellulær immunitet og derved hjælpe med at kontrollere kronisk hepatitis B-infektion. Det ultimative mål er at inducere HBsAg-serokonversion og bevirke permanent clearance af HBV eller som minimum at muliggøre bedre immunkontrol af viral replikation. Denne pilotundersøgelse vil indsamle foreløbige data om sikkerheden og effektiviteten af ​​denne vaccinemetode hos kronisk HBV-inficerede individer, som en forløber for større effektivitetsundersøgelser i fremtiden.