Véletlenszerű, ellenőrzött 1. fázisú tanulmány a vakcinaterápiáról a krónikus hepatitis B vírusfertőzés ellenőrzésére vagy gyógyítására (HBV003)

A HBsAg alapú vakcinákkal végzett profilaktikus immunizálás HBsAg antitestek kialakulásához vezet, amelyek védelmet nyújtanak a HBV fertőzés ellen. A modern HBV-vakcinák élesztő expressziós rendszerekben történő expresszióval előállított rekombináns HBsAg-n alapulnak. Azoknak a csecsemőknek, akiknek édesanyja HBsAg-pozitív, az első HBV vakcina adagot születéskor adják be, és további három adagot adnak be a következő 12 hónapban 2, 4 és 6 vagy 12 hónapos korban. Tanulmányok kimutatták, hogy ezek a HBV-oltások 90-95%-ban hatékonyak a gyermekek krónikus fertőzésének megelőzésében, ha még nem fertőződtek meg. 1982 óta több mint egymilliárd adag HBV vakcinát alkalmaztak világszerte. Számos csoport azonban gyengén reagál a meglévő HBV-vakcinákra, ide tartoznak az idősebb felnőttek (40 év felettiek), valamint az immunhiányos, cukorbetegségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegek. Egy kísérleti klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a standard anti-HBV vakcináció csökkentheti a HBV replikációját a krónikus hordozók 50%-ánál. Egy többközpontú vizsgálat megmutatta ennek a megközelítésnek a hatékonyságát és korlátait. Ebbe a vizsgálatba 118 korábban nem kezelt beteget vontak be, akiknek kimutatható szérum HBV DNS-ük volt standard folyadékhibridizációs vizsgálattal és biopsziával igazolt krónikus hepatitis elővakcinációval. Egy 12 hónapos időszak alatt vagy ötször, 20 µg pre S2:S HBV vakcinát (GenHevac B. Pasteur-Merieux) vagy standard HBV vakcinát (Recombivax, MSD) adtak be intradermálisan, vagy nem kaptak kezelést. Három hónappal az első három vakcina injekció beadása után a szérum HBV DNS negativitásának százalékos aránya magasabb volt a vakcinacsoportokban (15,5%), mint a kontrollcsoportban (2,7%). 1 éves követés és öt vakcina injekció után nem volt különbség a szérum HBV DNS negativitásának arányában, de a HBV vakcinát kapóknál szignifikánsan csökkent a HBV vírusterhelés 6 és 12 hónap között a kontroll csoporthoz képest. A HBe:anti-HBe szerokonverzió aránya nem különbözött a beoltott és a be nem oltott csoportok között, de korai HBeAg negativitás és anti-HBe kimutatás 6 hónapos követés után csak a beoltott betegeknél volt megfigyelhető (8 és 15% a B csoportban). Recombivax.) és C (GenHevac B.), szemben a kontrollok 0%-ával). A vakcina által kiváltott immunválasz elemzése 40 krónikus HBV hepatitisben szenvedő betegnél ebben a vakcinakísérletben azt mutatta, hogy az oltás a vakcinát kapott 27 beteg közül 7-ben váltott ki T-sejt-proliferációs választ, szemben a be nem oltott kontrollcsoport egyikével sem. Ezeket a burokantigénre adott specifikus válaszokat olyan CD4 T-sejtek közvetítették, amelyek magas szintű gamma-interferont termeltek. A szérum HBV-DNS csökkenése ezen betegek némelyikében arra utal, hogy a CD4 T-sejtes válaszok indukálása fontos lehet a virémia szabályozásában a krónikus HBV-hordozók vakcinakezelése után.

A tünetmentes krónikus HBV-hordozók modelljeként a májban konstitutívan HBV-t expresszáló transzgenikus egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy az immunizálás specifikus vírusellenes immunválasz kiváltásával legyőzheti a HBV-vel szembeni funkcionális toleranciát. A vizsgálati vakcina szerokonverziót kiváltó képességét tesztelték HBV transzgenikus egérmodellben. Az eredmények megerősítették, hogy a vakcina magas anti-HBsAg antitest-titert indukált, és csökkentette a HBV vírus terhelést a májban. Biztonsági szempontból fontos, hogy a májfunkciós tesztek emelkedésével tükröződő májbetegség fellángolására utaló bizonyítékot nem észleltek annak ellenére, hogy a vakcina elnyomta a májvírust. A beoltott egerekben volt a legalacsonyabb a máj transzamináz szintje, ami összhangban van a vakcinával, amely csökkenti a vírus által közvetített májkárosodást.

Ez a tanulmány azt a hipotézist teszteli, hogy a vizsgált vakcina fokozza a HBV antitest- és T-sejt-válaszokat krónikusan fertőzött betegekben, és ezáltal javítja a HBV víruskontrollt és a szerokonverzió lehetőségét. Mivel ez egy feltáró jellegű vizsgálat, a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő alanyok felvételre kerülnek, függetlenül attól, hogy jelenleg vírusellenes kezelésben részesülnek-e vagy sem. Ez lehetővé teszi a vakcina hatásainak összehasonlítását az egyidejű vírusellenes kezelésben részesülő alanyok esetében, és ezeket az adatokat a jövőbeni tanulmányok tervezésének elősegítésére használják fel. A tanulmány azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy az Advax adjuvánst tartalmazó erős preS HBV vakcina fokozza a humorális és a celluláris immunitást, ezáltal segítve a krónikus hepatitis B fertőzés ellenőrzését. A végső cél a HBsAg szerokonverzió indukálása és a HBV tartós eliminációja, vagy legalábbis a vírusreplikáció jobb immunkontrolljának lehetővé tétele. Ez a kísérleti tanulmány előzetes adatokat fog gyűjteni ennek a vakcina-megközelítésnek a biztonságosságáról és hatékonyságáról krónikusan HBV-fertőzött egyének esetében, a jövőbeni nagyobb hatékonysági vizsgálatok előfutáraként.