Selumetinib Sulfate 治疗具有 KRAS G12R 突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者
2021年1月20日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
Selumetinib (AZD6244) 治疗携带 KRAS G12R 突变的晚期胰腺癌的 II 期研究
这项 II 期试验研究了 selumetinib sulfate 在治疗患有 Kirsten 大鼠肉瘤 (KRAS) G12R 突变的胰腺癌患者方面的效果，这些突变从它开始的地方扩散到附近的组织或淋巴结或身体的其他部位。
Selumetinib sulfate 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
研究概览
地位
完全的
干预/治疗
详细说明
主要目标：
I. 确定对患有 Kirsten 大鼠肉瘤 (KRAS) G12R 突变的晚期胰腺癌患者连续每天两次口服 75 mg 硫酸司美替尼 (selumetinib) 的客观反应率。
次要目标：
I. 确定接受司美替尼单药治疗的局部晚期、不可切除和 IV 期胰腺癌患者的无进展生存期。
二。 评估 selumetinib 在晚期胰腺癌患者中的安全性。
三、 确定额外的基因改变对携带 KRAS G12R 突变的胰腺癌对 selumetinib 反应的影响。
四、 开发一种临床适用的生物标志物，预测对含有 KRAS G12R 突变的胰腺癌对 selumetinib 的反应。
大纲：
患者每天两次 (BID) 口服 (PO) 硫酸司美替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 27 个疗程。
完成研究治疗后，每 2 个月对患者进行一次为期 52 周的随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
8
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- Los Angeles County-USC Medical Center
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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Kentucky
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Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
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Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- NCI - Center for Cancer Research
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
- Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学证实的局部晚期或转移性胰腺癌
- 患者必须接受至少 6 个月的基于氟尿嘧啶 (5-FU) 或吉西他滨的胰腺癌治疗（氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、亚叶酸钙和奥沙利铂 [FOLFIRINOX]、氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂 [FOLFOX]、5-FU+ nal-IRI [MM-398；纳米脂质体伊立替康]，或 5-FU [包括卡培他滨]，以吉西他滨为基础的吉西他滨加 Abraxane，吉西他滨单一疗法等）
- 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20 mm（>= 2 cm） ) 使用常规技术或使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺 >= 10 毫米（>= 1 厘米）
- 患者必须具有临床实验室改进法 (CLIA) 证实的体细胞克尔斯滕大鼠肉瘤 (KRAS) G12R 突变，这是通过对从个体获得的任何标本中匹配的正常脱氧核糖核酸 (DNA) 进行序列分析确定的；患者必须提供肿瘤样本进行 KRAS 分析或愿意接受强制性筛查活检
- 在开始研究药物治疗前至少 4 周内，患者不得接受过化学疗法、厄洛替尼分子疗法、放射疗法或实验性生物或分子疗法；接受 FOLFIRINOX 治疗的患者必须距离最后一次治疗 6 周；除非另有说明，否则患者必须已从与先前治疗或手术相关的任何急性毒性中恢复到 1 级或以下
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 或 Karnofsky >= 70%
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 75,000/mcL
- 血红蛋白 (Hgb) >= 9.0 克/分升
- 正常机构范围内的总胆红素
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 3 x 机构正常上限
- 肌酐 =< 机构正常上限 OR
- 肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73 m^2 通过 Cockcroft-Gault 公式或 24 小时尿液收集分析
- 患者必须愿意返回诊所进行随访
- 有生育能力的女性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及硫酸司美替尼 (AZD6244) 停止给药后 4 周内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）；有生育能力的女性必须在研究治疗前 14 天内进行阴性妊娠试验；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，患者应立即通知她的治疗医生；请注意，由于精子生命周期，AZD6244 制造商建议男性患者在最后一次给药后 12 周内采取适当的避孕措施；注意：如果母亲接受司美替尼治疗，则应停止母乳喂养
- 如果由合法授权代表 (LAR) 代表，则能够理解并愿意签署书面知情同意书或决策能力受损 (IDMC) 的患者
- 患者必须能够可靠地吞咽口服药物
排除标准：
- 先前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者（例如 厄洛替尼）或抗表皮生长因子受体 (EGFR) 药物（例如 西妥昔单抗、帕尼单抗）
- 目前正在接受任何已知会诱发中心性浆液性脉络膜视网膜病变的药物的患者，在主要研究者看来，这会使研究药物的给药变得危险
- 患有活动性肝病或胆道疾病的患者（根据研究者评估，患有吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或稳定的慢性肝病的患者除外）
- 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况
- 主要研究者认为会使研究药物的给药变得危险或混淆不良事件解释的任何基础医学状况
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 已知脑转移的患者应排除在该临床试验之外；如果患者没有症状或没有脑转移病史，则不需要额外的检查来排除脑转移
- 与 Selumetinib (AZD6244) 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
- 以前有丝分裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK)、RAS 或快速加速纤维肉瘤 (RAF) 抑制剂的使用
患有以下心脏病的患者被排除在外：
- 不受控制的高血压（尽管有医疗支持/管理，但血压 [BP] >= 150/95）
- 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
- 不受控制的心绞痛 - 尽管有医疗支持/管理，但加拿大心血管协会 II-IV 级
- 心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) II 级或以上
既往或现患心肌病（6 个月内），包括但不限于以下情况：
- 已知肥厚型心肌病
- 已知的致心律失常性右心室心肌病
- 射血分数异常（超声心动图 [ECHO]）=< 53%（如果给出范围，则将使用范围的上限值）或心脏磁共振成像 (MRI)
- 既往左心室收缩功能中度或重度受损（超声心动图左心室射血分数 [LVEF] < 45% 或多门采集扫描 [MUGA] 的等效值），即使已完全恢复；除非有临床症状或患者有明显的心脏病史，否则不需要超声心动图 (Echo) 和其他心脏检查
- 严重瓣膜性心脏病
- 静息时心电图 (ECG) 心室率 > 100 次/分钟 (bpm) 的房颤
- Fridericia 的校正 QT 间期 (QTcF) >= 450 毫秒或其他增加 QT 间期延长或心律失常事件风险的因素（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）被排除在外；在本研究中接受治疗时禁止使用可延长 QTc 间期的药物
患有已知眼科疾病的患者，例如：
- 当前或过去的中心性浆液性视网膜病变病史
- 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
- 已知眼内压 (IOP) > 21 mmHg（或根据年龄调整的正常 [ULN] 上限）或未控制的青光眼（无论 IOP 为何）；青光眼得到控制且 IOP 升高但没有有意义的视力（仅光感或无光感）的患者在与研究主席讨论后可能符合条件
- 眼科检查（由眼科医生进行）有任何其他显着异常的受试者应与研究主席讨论潜在资格
- 继发于长期视神经胶质瘤（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶-颞叶丛状神经纤维瘤 (PN)（如视力丧失、斜视）的眼科发现将不被视为显着异常研究目的
- 患有难治性恶心呕吐、慢性胃肠道 (GI) 疾病（例如炎症性肠病）或进行过显着肠切除术的患者
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格；未接受抗病毒治疗且病毒载量检测不到且分化簇 4 (CD4) 计数 > 300 的 HIV 阳性患者，在与研究主席讨论后确认符合资格后符合资格
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（硫酸司美替尼）
患者每天两次 (BID) 口服 (PO) 硫酸司美替尼。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 27 个疗程
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相关研究
口服 (PO)
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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有客观反应（部分反应+完全反应）的参与者比例
大体时间：约1-8.2个月
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通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 评估反应。
完全缓解 (CR) 是所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小到
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约1-8.2个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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中位无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到进展或死亡时间，以先发生者为准，评估长达 52 周
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PFS 定义为从治疗开始到进展或死亡时间的持续时间，以先发生者为准，并使用 Kaplan-Meier 方法计算。
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从治疗开始到进展或死亡时间，以先发生者为准，评估长达 52 周
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使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版可能或肯定归因于药物 Selumetinib 的 3 级或更严重不良事件的发生率
大体时间：签署治疗同意书的日期截至研究结束，大约 25 个月零 6 天。
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以下是 CTCAEv5.0 评估的可能或肯定归因于药物 Selumetinib 的 3 级或更高级别的不良事件。
3 级定义为严重或具有医学意义，4 级是危及生命的后果，5 级是与不良事件相关的死亡。
Probably 定义为可能与代理人相关，Definitely 定义为与代理人明确相关。
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签署治疗同意书的日期截至研究结束，大约 25 个月零 6 天。
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和非严重不良事件的参与者人数。
大体时间：签署治疗同意书的日期截至研究结束，大约 25 个月零 6 天。
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这是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和非严重不良事件的参与者人数。
非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或受试者，可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一。
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签署治疗同意书的日期截至研究结束，大约 25 个月零 6 天。
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Ras-1 (CNKSR1) 激酶抑制因子的连接增强子的半定量测量
大体时间：长达 52 周
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将进行比较以估计胰腺癌组织中表达水平的差异和临床结果变量。
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长达 52 周
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对 Selumetinib 反应的预测性生物标志物
大体时间：长达 52 周
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将在 50 个癌症基因组中鉴定出的变异体的存在与反应进行比较，将结果呈现在 2x2 表格中，并以描述性方式报告发现。
预处理 ctDNA 水平将被分成几组，以将异常值与其余值分开。
截止值将 > 和 < 平均值的 2 个标准差，截止值应用于两个 ctDNA 水平。
基于这些组，导致参与者的无细胞脱氧核糖核酸 (cfDNA) 转录水平 > 高于平均值 2 个标准差 (SD)，参与者的 cfDNA 转录水平低于平均值 < 2 SD，其余介于两者之间，分类结果将以描述性方式评估和报告相对于响应与不响应的情况。
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长达 52 周
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纵向生物标志物测量对治疗的反应
大体时间：每 (q)2 周开始治疗，最多 52 周
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从治疗开始每 (q)2 周跟踪一次循环游离脱氧核糖核酸 (cfDNA) 转录本水平，并将以蜘蛛图格式绘制每个时间点的预处理变化。
来自自愿重复活检的变体概况将与治疗前变体概况进行比较，并记录变体的增益（针对相似的测序深度进行调整）。
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每 (q)2 周开始治疗，最多 52 周
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体细胞循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 突变谱的变化及其与临床结果的相关性
大体时间：长达 52 周的基线
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待确定从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 中突变 DNA 拷贝的存在和突变 KRAS 等位基因在循环肿瘤 DNA (ctDNA) 上的分数丰度。
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长达 52 周的基线
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循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中的平均拷贝数 KRAS 野生型等位基因
大体时间：参与者停止治疗前的基线和最后一个 KRAS 值，大约 1-8.2 个月。
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循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 野生型等位基因的 ctDNA 拷贝数测量来自从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA，根据基线和参与者停止治疗前的最后一个 KRAS 值（作为单一值）确定。
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参与者停止治疗前的基线和最后一个 KRAS 值，大约 1-8.2 个月。
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KRAS 野生型等位基因拷贝的总体变化百分比 (%)
大体时间：大约 1-8.2 个月。
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从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 野生型等位基因的总体 ctDNA 拷贝数测量是根据该组的单个百分比变化而不是每个参与者在基线和最后的百分比变化确定的治疗时的记录值。
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大约 1-8.2 个月。
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循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中的平均拷贝数 KRAS 突变型等位基因
大体时间：治疗时的基线和最后记录值，大约 1-8.2 个月。
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从血浆样本中分离出的无细胞 (cf) DNA 中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 突变等位基因的平均 ctDNA 拷贝数测量值在基线和治疗时的最后记录值确定。
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治疗时的基线和最后记录值，大约 1-8.2 个月。
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KRAS 突变型等位基因拷贝的总体百分比变化
大体时间：大约 1-8.2 个月。
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循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 突变等位基因的总体 ctDNA 拷贝数测量从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 根据该组的单个百分比变化而不是每个参与者在基线和最后记录时的百分比变化确定治疗时的价值。
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大约 1-8.2 个月。
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被鉴定为无细胞 (cf) DNA 变异的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的百分比
大体时间：在基线和治疗期间最后记录的值之间，大约 1-8.2 个月。
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该结果测量报告了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的总体百分比，该基因被确定为从基线和治疗期间的血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 的变异体。
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在基线和治疗期间最后记录的值之间，大约 1-8.2 个月。
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循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 中 KRAS 等位基因 (VAF, %) 的总体任何百分比变化
大体时间：大约 1-8.2 个月。
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从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的变异等位基因分数 (VAF, %) 的总体变化是根据该组的单一百分比变化而不是每个参与者的百分比变化确定的治疗期间基线值和最后记录值之间
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大约 1-8.2 个月。
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在基线时没有可测量的 KRAS 突变体循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 的参与者中 KRAS 变异等位基因分数 (VAF, %) 的平均变化
大体时间：治疗时的基线和最后记录值，大约 1-8.2 个月。
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从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的变异等位基因分数 (VAF, %) 的任何变化是根据该组的单个百分比变化而不是每个参与者的百分比变化确定的在基线时无突变部分 KRAS 丰度（VAF %，基线时 KRAS 等位基因 = 0%）的患者在基线和治疗期间之间。
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治疗时的基线和最后记录值，大约 1-8.2 个月。
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在基线时没有可测量的 KRAS 突变循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 的参与者中 KRAS 变异等位基因分数 (VAF, %) 的总体变化百分比
大体时间：大约 1-8.2 个月。
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从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的变异等位基因分数 (VAF, %) 的总体变化是根据该组的单一百分比变化而不是每个参与者的百分比变化确定的在基线时无突变部分 KRAS 丰度（VAF %，基线时 KRAS 等位基因 = 0%）的患者在基线和治疗期间之间。
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大约 1-8.2 个月。
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循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的百分比变化，在基线和治疗后被鉴定为无细胞 (cf) DNA 的变异体
大体时间：治疗后的基线和最后记录值，大约 1-8.2 个月。
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该结果测量报告了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的百分比，该等位基因被确定为从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 的变体，该样本是根据该组的单个百分比变化而不是每个百分比变化确定的具有可检测的 KRAS 突变循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 的患者在基线和治疗后最后记录值之间的参与者（基线和治疗后突变分数 KRAS 丰度 (VAF %)，基线时 KRAS 等位基因 > 0%）。
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治疗后的基线和最后记录值，大约 1-8.2 个月。
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在基线和治疗后具有可检测 KRAS 突变循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 的参与者中 KRAS 变异等位基因分数 (VAF, %) 的总体变化百分比
大体时间：大约 1-8.2 个月。
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从血浆样本中分离的无细胞 (cf) DNA 中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS 等位基因的变异等位基因分数 (VAF, %) 的总体变化是根据该组的单一百分比变化而不是每个参与者的百分比变化确定的在基线和治疗后最后记录值之间具有可检测的 KRAS 突变循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA)。
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大约 1-8.2 个月。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Udo Rudloff、National Cancer Institute LAO
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年7月21日
初级完成 (实际的)
2018年8月10日
研究完成 (实际的)
2020年10月15日
研究注册日期
首次提交
2017年2月1日
首先提交符合 QC 标准的
2017年2月1日
首次发布 (估计)
2017年2月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年2月9日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年1月20日
最后验证
2021年1月1日
更多信息
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