Селуметиниба сульфат в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы с мутациями KRAS G12R

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы.
• Пациенты должны получать не менее 6 месяцев лечения рака поджелудочной железы на основе фторурацила (5-ФУ) или гемцитабина (фторурацил, гидрохлорид иринотекана, лейковорин кальция и оксалиплатин [FOLFIRINOX], фторурацил, лейковорин кальция и оксалиплатин [FOLFOX], 5-ФУ+. nal-IRI [MM-398; нанолипосомный иринотекан] или 5-FU [включая капецитабин], гемцитабин на основе гемцитабина плюс абраксан, монотерапия гемцитабином и др.)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• Пациенты должны иметь мутацию G12R соматической крысиной саркомы Кирстена (KRAS), подтвержденную Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), что определяется анализом последовательности совпадающей нормальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из любого образца, полученного от человека; пациенты должны предоставить образец опухоли для анализа KRAS или быть готовыми пройти обязательную скрининговую биопсию
• Пациенты не должны проходить химиотерапию, молекулярную терапию эрлотинибом, лучевую терапию или экспериментальную биологическую или молекулярную терапию в течение как минимум 4 недель до начала приема исследуемого препарата; пациентам, получавшим FOLFIRINOX, должно быть 6 недель с момента последнего введения терапии; пациенты должны восстановиться после любой острой токсичности, связанной с предшествующей терапией или хирургическим вмешательством, до степени 1 или ниже, если не указано иное
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 или Karnofsky >= 70%
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < установленного верхнего предела нормы ИЛИ
• Клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м^2 либо по формуле Кокрофта-Голта, либо по анализу мочи за 24 часа.
• Пациенты должны быть готовы вернуться в клинику для последующих посещений.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 недель после прекращения приема селенутиниба сульфата (AZD6244); женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; обратите внимание, что производитель AZD6244 рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 12 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов; ПРИМЕЧАНИЕ: грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает селенутиниб.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии или пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC), если их представляет законно уполномоченный представитель (LAR)
• Пациент должен быть в состоянии надежно проглотить пероральные препараты

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами тирозинкиназы (например, эрлотиниб) или агенты против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, цетуксимаб, панитумумаб)
• Пациенты, получающие в настоящее время какие-либо лекарства, вызывающие центральную серозную хориоретинопатию, которые, по мнению главного исследователя, могут сделать введение исследуемого препарата опасным.
• Пациенты с активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Любое основное заболевание, которое, по мнению главного исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования; нет необходимости в дополнительном обследовании для исключения метастазов в головной мозг, если у пациента нет симптомов или нет метастазов в головной мозг в анамнезе.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу селуметинибу (AZD6244) или другим агентам, использованным в исследовании.
• Предыдущее использование митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), RAS или ингибитора быстро прогрессирующей фибросаркомы (RAF)

• Исключаются пациенты со следующими сердечными заболеваниями:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление [АД] >= 150/95, несмотря на медицинскую поддержку/управление)
  • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
  • Неконтролируемая стенокардия - степень II-IV Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медицинскую поддержку/управление
  • Сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II или выше

  • Предыдущая или текущая кардиомиопатия (в течение 6 месяцев), включая, но не ограничиваясь следующим:

    • Известная гипертрофическая кардиомиопатия
    • Известная аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
    • Аномальная фракция выброса (эхокардиограмма [ЭХО]) = < 53% (если указан диапазон, то будет использоваться верхнее значение диапазона) или магнитно-резонансная томография сердца (МРТ)
    • Умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка в анамнезе (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] < 45% по данным эхокардиографии или эквивалентное значение по результатам многоканального сканирования [MUGA]), даже если произошло полное восстановление; эхокардиограмма (Эхо) и дополнительные кардиологические исследования не показаны, если нет клинических симптомов или у пациента нет значительного сердечного анамнеза
    • Тяжелые клапанные пороки сердца
    • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту (уд/мин) на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое
    • Скорректированный интервал QT (QTcF) >= 450 мс по Фридериции или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) исключаются; использование лекарств, которые могут удлинять интервал QTc, запрещено во время лечения в этом исследовании.

• Пациенты с известными офтальмологическими заболеваниями, такими как:

  • Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии
  • Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
  • Известное внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт. ст. (или верхняя граница нормы [ВГН] с поправкой на возраст) или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД); пациенты с контролируемой глаукомой и повышенным внутриглазным давлением, которые не имеют значимого зрения (только светоощущение или без светоощущения), могут иметь право на участие после обсуждения с научным руководителем.
  • Субъекты с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом осмотре (выполняемом офтальмологом) должны быть обсуждены с исследовательским центром для потенциального соответствия требованиям.
  • Офтальмологические находки, вторичные по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбито-височной плексиформной нейрофиброме (PN) (например, потеря зрения, косоглазие), НЕ будут считаться значимой аномалией для цели исследования
• Пациенты с рефрактерной тошнотой и рвотой, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖК) (например, воспалительным заболеванием кишечника) или значительной резекцией кишечника
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; ВИЧ-положительные пациенты, не получающие противовирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой и числом кластеров дифференцировки 4 (CD4) > 300, а также после подтверждения соответствия после обсуждения с руководителем исследования имеют право на участие.