Sulfate de sélumétinib dans le traitement de patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique avec mutations KRAS G12R

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement
• Les patients doivent avoir reçu au moins 6 mois de traitements à base de fluorouracile (5-FU) ou de gemcitabine pour le cancer du pancréas (fluorouracile, chlorhydrate d'irinotécan, leucovorine calcique et oxaliplatine [FOLFIRINOX], fluorouracile, leucovorine calcique et oxaliplatine [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398 ; irinotécan nanoliposomal] ou 5-FU [dont capécitabine], gemcitabine à base de gemcitabine plus abraxane, gemcitabine en monothérapie, entre autres)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse par examen clinique
• Les patients doivent avoir une mutation G12R du sarcome somatique du rat Kirsten (KRAS) confirmée par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), telle que déterminée par l'analyse de séquence de l'acide désoxyribonucléique (ADN) normal correspondant à partir de tout échantillon obtenu de l'individu ; les patients doivent fournir un échantillon de tumeur pour analyse KRAS ou être disposés à subir une biopsie de dépistage obligatoire
• Les patients ne doivent pas avoir subi de chimiothérapie, de thérapie moléculaire avec l'erlotinib, de radiothérapie ou de thérapie biologique ou moléculaire expérimentale pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ; les patients qui ont reçu du FOLFIRINOX doivent être âgés de 6 semaines après la dernière administration du traitement ; les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité aiguë liée à un traitement ou à une intervention chirurgicale antérieurs, à un grade 1 ou moins, sauf indication contraire
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 ou Karnofsky >= 70%
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Hémoglobine (Hb) >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< limite supérieure institutionnelle de la normale OU
• Clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m ^ 2 par la formule de Cockcroft-Gault ou l'analyse de la collecte d'urine de 24 heures
• Les patients doivent être disposés à retourner à la clinique pour des visites de suivi
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'administration de sulfate de sélumétinib (AZD6244) ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant ; veuillez noter que le fabricant de l'AZD6244 recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients masculins pendant 12 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie des spermatozoïdes ; REMARQUE : l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le sélumétinib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit ou patients ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) s'ils sont représentés par un représentant légalement autorisé (LAR)
• Le patient doit être capable d'avaler de manière fiable des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (par ex. erlotinib), ou des agents anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (par ex. cétuximab, panitumumab)
• Patients recevant actuellement un médicament connu pour induire une choriorétinopathie séreuse centrale qui, de l'avis de l'investigateur principal, rendrait l'administration du médicament à l'étude dangereuse
• Patients atteints d'une maladie hépatique ou biliaire active (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur principal, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique ; aucun bilan supplémentaire n'est nécessaire pour exclure des métastases cérébrales si le patient est asymptomatique ou n'a pas d'antécédents de métastases cérébrales
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à Selumetinib (AZD6244) ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Utilisation antérieure de la protéine kinase kinase activée par les mitogènes (MEK), du RAS ou de l'inhibiteur du fibrosarcome rapidement accéléré (RAF)

• Les patients atteints des affections cardiaques suivantes sont exclus :

  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle [TA] >= 150/95 malgré le soutien/la prise en charge médicale)
  • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Angine de poitrine non contrôlée – Grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré le soutien/la prise en charge médicale
  • Insuffisance cardiaque New York Heart Association (NYHA) classe II ou supérieure

  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle (dans les 6 mois), y compris, mais sans s'y limiter :

    • Cardiomyopathie hypertrophique connue
    • Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue
    • Fraction d'éjection anormale (échocardiogramme [ECHO]) = < 53 % (si une plage est donnée, la valeur supérieure de la plage sera utilisée) ou imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM)
    • Antécédent d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 45 % à l'échocardiographie ou équivalent à l'acquisition multi-fenêtre [MUGA]) même si une récupération complète s'est produite ; échocardiogramme (Echo) et études cardiaques supplémentaires non indiqués, sauf si le patient présente des symptômes cliniques ou si le patient a des antécédents cardiaques importants
    • Cardiopathie valvulaire sévère
    • Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 battements par minute (bpm) sur l'électrocardiogramme (ECG) au repos
    • L'intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) sont exclus ; l'utilisation de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc est interdite pendant le traitement de cette étude

• Patients présentant des affections ophtalmologiques connues, telles que :

  • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale
  • Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
  • Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou limite supérieure de la normale [LSN] ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO) ; les patients atteints de glaucome contrôlé et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou pas de perception lumineuse) peuvent être éligibles après discussion avec le président de l'étude
  • Les sujets présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique (réalisé par un ophtalmologiste) doivent être discutés avec le président de l'étude pour une éligibilité potentielle
  • Les signes ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques de longue date (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à un neurofibrome plexiforme (NP) orbito-temporal de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative pour les finalités de l'étude
• Patients souffrant de nausées et de vomissements réfractaires, de maladies gastro-intestinales (GI) chroniques (par exemple, une maladie intestinale inflammatoire) ou d'une résection intestinale importante
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; Les patients séropositifs non sous traitement antiviral avec des charges virales indétectables et un nombre de clusters de différenciation 4 (CD4)> 300, et après confirmation de l'éligibilité après discussion avec le président de l'étude sont éligibles