Selumetinib-Sulfat bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit KRAS-G12R-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs haben
• Die Patienten müssen mindestens 6 Monate Fluorouracil (5-FU)- oder Gemcitabin-basierte Behandlungen gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten haben (Fluorouracil, Irinotecanhydrochlorid, Leucovorin-Calcium und Oxaliplatin [FOLFIRINOX], Fluorouracil, Leucovorin-Calcium und Oxaliplatin [FOLFOX], 5-FU+). Nal-IRI [MM-398; nanoliposomales Irinotecan] oder 5-FU [einschließlich Capecitabin], Gemcitabin-basiertes Gemcitabin plus Abraxane, Gemcitabin-Monotherapie u.a.)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Die Patienten müssen eine vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) bestätigte somatische Kirsten-Ratten-Sarkom (KRAS) G12R-Mutation aufweisen, wie durch Sequenzanalyse von übereinstimmender normaler Desoxyribonukleinsäure (DNA) aus allen Proben des Individuums bestimmt wurde; Patienten müssen eine Tumorprobe für die KRAS-Analyse bereitstellen oder bereit sein, sich einer obligatorischen Screening-Biopsie zu unterziehen
• Die Patienten dürfen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation keine Chemotherapie, Molekulartherapie mit Erlotinib, Strahlentherapie oder experimentelle biologische oder molekulare Therapie erhalten haben; bei Patienten, die FOLFIRINOX erhalten haben, müssen 6 Wochen seit der letzten Verabreichung der Therapie vergangen sein; Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Therapie oder Operation bis zu Grad 1 oder weniger erholt haben, sofern nicht anders angegeben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 oder Karnofsky >= 70 %
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin =< institutionelle Obergrenze des normalen OR
• Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2 entweder durch Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinsammlungsanalyse
• Patienten müssen bereit sein, zur Nachsorge in die Klinik zurückzukehren
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Wochen nach Beendigung der Einnahme von Selumetinibsulfat (AZD6244) eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Bitte beachten Sie, dass der Hersteller von AZD6244 aufgrund des Lebenszyklus der Spermien empfiehlt, dass männliche Patienten für 12 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anwenden sollten; HINWEIS: Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Selumetinib behandelt wird
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen oder Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), wenn sie von einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) vertreten werden
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zuverlässig zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden (z. Erlotinib) oder Wirkstoffe gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) (z. Cetuximab, Panitumumab)
• Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine zentrale seröse Chorioretinopathie induzieren, was nach Ansicht des leitenden Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen würde
• Patienten mit aktiver Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Prüfarztbeurteilung)
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen verschleiert
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden; Es ist keine zusätzliche Untersuchung erforderlich, um Hirnmetastasen auszuschließen, wenn der Patient asymptomatisch ist oder keine Hirnmetastasen in der Vorgeschichte hatte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib (AZD6244) oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind
• Frühere Verwendung von Mitogen-aktivierter Proteinkinasekinase (MEK), RAS oder Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF) Inhibitor

• Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck [BP] von >= 150/95 trotz medizinischer Unterstützung/Behandlung)
  • Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medizinischer Unterstützung/Behandlung
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher

  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie (innerhalb von 6 Monaten), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    • Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie
    • Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
    • Abnormale Ejektionsfraktion (Echokardiogramm [ECHO]) =< 53 % (wenn ein Bereich angegeben ist, wird der obere Wert des Bereichs verwendet) oder kardiale Magnetresonanztomographie (MRT)
    • Frühere mäßige oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 45 % bei Echokardiographie oder Äquivalent bei Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist; Echokardiogramm (Echo) und zusätzliche kardiale Untersuchungen sind nicht angezeigt, es sei denn, sie sind klinisch symptomatisch oder der Patient hat eine signifikante kardiale Vorgeschichte
    • Schwere Herzklappenerkrankung
    • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schläge pro Minute (bpm) im Elektrokardiogramm (EKG) im Ruhezustand
    • Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >= 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, langes QT-Intervall-Syndrom in der Familienanamnese) sind ausgeschlossen; Die Einnahme von Medikamenten, die das QTc-Intervall verlängern können, ist während der Behandlung in dieser Studie verboten

• Patienten mit bekannten ophthalmologischen Erkrankungen wie:

  • Aktuelle oder vergangene Geschichte der zentralen serösen Retinopathie
  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
  • Bekannter Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg (oder Obergrenze des Normalwerts [ULN] angepasst an das Alter) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD); Patienten mit kontrolliertem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung), können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen
  • Probanden mit anderen signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung (durchgeführt von einem Augenarzt) sollten mit dem Studienleiter über eine mögliche Eignung besprochen werden
  • Ophthalmologische Befunde als Folge eines langjährigen Glioms des Sehnervs (wie Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder eines seit langem bestehenden orbito-temporalen plexiformen Neurofibroms (PN) (wie Sehverlust, Strabismus) werden NICHT als signifikante Anomalie für angesehen die Zwecke der Studie
• Patienten mit refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) (z. B. entzündliche Darmerkrankung) oder signifikanter Darmresektion
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet; HIV-positive Patienten ohne antivirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und Differenzierungscluster 4 (CD4)-Zählungen > 300 und nach Bestätigung der Eignung nach Rücksprache mit dem Studienleiter sind teilnahmeberechtigt