Selumetinibsulfat vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad pankreascancer med KRAS G12R-mutationer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad pankreascancer
• Patienter måste ha fått minst 6 månaders fluorouracil (5-FU)- eller gemcitabinbaserade behandlingar för bukspottkörtelcancer (fluorouracil, irinotekanhydroklorid, leukovorinkalcium och oxaliplatin [FOLFIRINOX], fluorouracil, leukovorinkalcium och oxaliplatin [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398; nanoliposomal irinotekan], eller 5-FU [inklusive capecitabin], gemcitabinbaserat gemcitabin plus abraxan, gemcitabin monoterapi bland annat)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Patienterna måste ha bekräftad Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) somatisk Kirsten-råttsarkom (KRAS) G12R-mutation, bestämd genom sekvensanalys av matchad normal deoxiribonukleinsyra (DNA) från alla prover som erhållits från individen; Patienter måste tillhandahålla tumörprov för KRAS-analys eller vara villiga att genomgå obligatorisk screeningbiopsi
• Patienter får inte ha fått kemoterapi, molekylär terapi med erlotinib, strålbehandling eller experimentell biologisk eller molekylär terapi under minst 4 veckor innan studiemedicinering påbörjas; patienter som fått FOLFIRINOX måste vara 6 veckor efter den senaste administreringen av behandlingen; patienter måste ha återhämtat sig från någon akut toxicitet relaterad till tidigare terapi eller operation, till en grad 1 eller lägre om inget annat anges
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 eller Karnofsky >= 70 %
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra-pyrodruvtransaminas [SGPT]) < 3 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< institutionell övre gräns för normal ELLER
• Kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 med antingen Cockcroft-Gault-formel eller 24-timmars urinuppsamlingsanalys
• Patienterna måste vara villiga att återvända till kliniken för uppföljningsbesök
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i 4 veckor efter att dosering med selumetinibsulfat (AZD6244) upphör; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar före studiebehandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera sin behandlande läkare; Observera att tillverkaren av AZD6244 rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter bör användas under 12 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel; OBS: amning ska avbrytas om mamman behandlas med selumetinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke eller patienter med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) om de representeras av en juridiskt auktoriserad representant (LAR)
• Patienten måste på ett tillförlitligt sätt kunna svälja orala läkemedel

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med tyrosinkinashämmare (t. erlotinib), eller medel mot epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) (t.ex. cetuximab, panitumumab)
• Patienter som för närvarande får någon medicin som är känd för att inducera central serös korioretinopati som enligt huvudforskaren skulle göra administreringen av studieläkemedlet farligt
• Patienter med aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning)
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Varje underliggande medicinskt tillstånd som, enligt huvudutredarens åsikt, kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av biverkningar
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning; ingen ytterligare upparbetning behövs för att utesluta hjärnmetastaser om patienten är asymtomatisk eller inte har någon historia av hjärnmetastaser
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Selumetinib (AZD6244) eller andra medel som används i studien
• Tidigare användning av mitogenaktiverat proteinkinaskinas (MEK), RAS eller Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF)-hämmare

• Patienter med följande hjärtsjukdomar är uteslutna:

  • Okontrollerad hypertoni (blodtryck [BP] på >= 150/95 trots medicinskt stöd/behandling)
  • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandling påbörjas
  • Okontrollerad angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinskt stöd/hantering
  • Hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre

  • Tidigare eller aktuell kardiomyopati (inom 6 månader) inklusive men inte begränsat till följande:

    • Känd hypertrofisk kardiomyopati
    • Känd arytmogen höger ventrikulär kardiomyopati
    • Onormal ejektionsfraktion (ekokardiogram [EKHO]) =< 53 % (om ett intervall anges kommer det övre värdet av intervallet att användas) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
    • Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammars systoliska funktion (vänsterkammarejektionsfraktion [LVEF] < 45 % vid ekokardiografi eller motsvarande på multi-gated acquisition scan [MUGA]) även om full återhämtning har skett; ekokardiogram (Echo) och ytterligare hjärtstudier är inte indicerade såvida inte kliniskt symtomatiska eller patienten har betydande hjärthistoria
    • Allvarlig hjärtklaffsjukdom
    • Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens > 100 slag per minut (bpm) på elektrokardiogram (EKG) i vila
    • Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) >= 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) är uteslutna; användningen av medicin(er) som kan förlänga QTc-intervallet är förbjudet under behandling i denna studie

• Patienter med kända oftalmologiska tillstånd, såsom:

  • Nuvarande eller tidigare historia av central serös retinopati
  • Aktuell eller tidigare historia av retinal venocklusion
  • Känt intraokulärt tryck (IOP) > 21 mmHg (eller övre normalgräns [ULN] justerat efter ålder) eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP); patienter med kontrollerat glaukom och ökad IOP som inte har meningsfull syn (endast ljusuppfattning eller ingen ljusuppfattning) kan vara berättigade efter diskussion med studieordföranden
  • Försökspersoner med någon annan betydande abnormitet vid ögonundersökning (utförd av en ögonläkare) bör diskuteras med studieordföranden för potentiell behörighet
  • Oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i synvägen (som synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal plexiform neurofibroma (PN) (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet för syftena med studien
• Patienter med refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala (GI) sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; HIV-positiva patienter som inte går på antiviral terapi med odetekterbar virusmängd och kluster av differentiering 4 (CD4) > 300, och efter bekräftelse av behörighet efter att ha diskuterat med studieordföranden är berättigade