Szelumetinib-szulfát KRAS G12R mutációkkal rendelkező, lokálisan előrehaladott vagy áttétes hasnyálmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigyrákban kell lenniük
• A betegeknek legalább 6 hónapig fluorouracil (5-FU) vagy gemcitabin alapú hasnyálmirigyrák kezelésben kell részesülniük (fluorouracil, irinotekán-hidroklorid, leukovorin-kalcium és oxaliplatin [FOLFIRINOX], fluorouracil, leukovorin-kalcium és oxaliplatin [FOLFOX+] nal-IRI [MM-398; nanoliposzomális irinotekán] vagy 5-FU [beleértve a kapecitabint], gemcitabin alapú gemcitabin plusz abraxán, gemcitabin monoterápia többek között)
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) spirális komputertomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• A betegeknek a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által megerősített szomatikus Kirsten patkányszarkóma (KRAS) G12R mutációval kell rendelkezniük, amelyet az egyéntől származó bármely mintából származó megfelelő normál dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenciaanalízisével határoztak meg; a betegeknek tumormintát kell szolgáltatniuk a KRAS elemzéshez, vagy hajlandónak kell lenniük a kötelező szűrési biopsziára
• A vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig a betegek nem részesültek kemoterápiában, erlotinib molekuláris terápiában, sugárterápiában vagy kísérleti biológiai vagy molekuláris terápiában; a FOLFIRINOX-ot kapó betegeknek 6 hetesnek kell lenniük a kezelés utolsó beadása után; a betegeknek minden korábbi kezeléssel vagy műtéttel kapcsolatos akut toxicitásból felépültnek kell lenniük, 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú, hacsak nincs előírva
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 vagy Karnofsky >= 70%
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) < 3-szorosa a normál intézményes felső határának
• Kreatinin =< a normál OR intézményi felső határa
• Kreatinin-clearance > 60 ml/perc/1,73 m^2 a Cockcroft-Gault képlet vagy a 24 órás vizeletgyűjtési elemzés alapján
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy visszatérjenek a klinikára utóellenőrzés céljából
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a szelumetinib-szulfát (AZD6244) adagolásának abbahagyása után 4 hétig; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálati kezelés előtt 14 napon belül; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek azonnal értesítenie kell kezelőorvosát; kérjük, vegye figyelembe, hogy az AZD6244 gyártója a spermium életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását javasolja férfi betegeknek az utolsó adag után 12 hétig; MEGJEGYZÉS: a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát szelumetinibbel kezelik
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot vagy a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegeket, ha jogilag felhatalmazott képviselő (LAR) képviseli őket.
• A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszerek megbízható lenyelésére

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban tirozin-kináz-gátlókkal (pl. erlotinib), vagy anti-epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) szerek (pl. cetuximab, panitumumab)
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy centrális savós chorioretinopathiát váltanak ki, és amely a vizsgálatvezető véleménye szerint veszélyessé tenné a vizsgálati gyógyszer beadását
• Aktív máj- vagy epebetegségben szenvedő betegek (kivéve a Gilbert-szindrómában, tünetmentes epekőben, májmetasztázisban vagy stabil krónikus májbetegségben szenvedő betegeket, a vizsgáló értékelése szerint)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgálati gyógyszer beadását vagy elhomályosítja a nemkívánatos események értelmezését
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból; nincs szükség további feldolgozásra az agyi áttétek kizárásához, ha a beteg tünetmentes, vagy nincs kórelőzményében agyi metasztázis
• A szelumetinibhez (AZD6244) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története
• Korábbi mitogén aktivált protein kináz kináz (MEK), RAS vagy Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF) gátló használata

• A következő szívbetegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (vérnyomás [BP] >= 150/95 az orvosi támogatás/kezelés ellenére)
  • Akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • Kontrollálatlan angina – A Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi támogatás/kezelés ellenére
  • Szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) II vagy magasabb osztályú

  • Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia (6 hónapon belül), beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

    • Ismert hipertrófiás kardiomiopátia
    • Ismert aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia
    • Rendellenes ejekciós frakció (echocardiogram [ECHO]) = < 53% (ha tartományt adnak meg, akkor a tartomány felső értékét kell használni) vagy szívmágneses rezonancia képalkotás (MRI)
    • A bal kamra szisztolés funkciójának korábbi mérsékelt vagy súlyos károsodása (a bal kamra ejekciós frakciója [LVEF] < 45% echokardiográfián vagy ezzel egyenértékű többkapusos felvételi vizsgálaton [MUGA]), még akkor is, ha a teljes gyógyulás megtörtént; echocardiogram (Echo) és további szívvizsgálatok nem javasoltak, kivéve, ha klinikailag tüneteket okoz, vagy ha a betegnek jelentős szívtörténete van
    • Súlyos szívbillentyű-betegség
    • Pitvarfibrilláció, amelynek kamrai frekvenciája > 100 ütés/perc (bpm) az elektrokardiogramon (EKG) nyugalmi állapotban
    • Fridericia korrigált QT-intervalluma (QTcF) >= 450 msec, vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, a családi anamnézisben előforduló hosszú QT-intervallum szindróma); tilos olyan gyógyszer(ek) alkalmazása, amelyek meghosszabbíthatják a QTc-intervallumot a vizsgálat alatt

• Ismert szemészeti betegségekben szenvedő betegek, mint például:

  • Centrális savós retinopátia jelenlegi vagy múltbeli története
  • Jelenlegi vagy múltbeli retina véna elzáródás
  • Ismert intraokuláris nyomás (IOP) > 21 Hgmm (vagy a normál érték felső határa [ULN] életkortól függően) vagy nem kontrollált glaukóma (a szemnyomástól függetlenül); kontrollált glaukómában és megnövekedett szemnyomásban szenvedő betegek, akiknek nincs értelmes látásuk (csak fényérzékelés vagy nincs fényérzékelés), a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélést követően alkalmasak lehetnek
  • Azokat az alanyokat, akiknél a szemészeti vizsgálat (szemorvos által végzett) egyéb jelentős eltérése van, meg kell beszélni a tanszékkel a lehetséges alkalmasság érdekében.
  • A hosszan tartó látóideg-glióma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy hosszú ideig fennálló orbito-temporalis plexiform neurofibroma (PN) (például látásvesztés, strabismus) másodlagos szemészeti leletei NEM tekinthetők jelentős rendellenességnek a tanulmány céljait
• Refrakter hányingerben és hányásban, krónikus gyomor-bélrendszeri (GI) betegségekben (pl. gyulladásos bélbetegségben) vagy jelentős bélreszekcióban szenvedő betegek
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem támogathatók; Azok a HIV-pozitív betegek, akik nem részesülnek antivirális terápiában, kimutathatatlan vírusterheléssel és 4-es differenciálódási klaszterszámmal (CD4) > 300, és az alkalmasság megerősítése után, a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélést követően jogosultak.