Sulfato de selumetinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado con mutaciones en KRAS G12R

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente
• Los pacientes deben haber recibido al menos 6 meses de tratamientos basados ​​en fluorouracilo (5-FU) o gemcitabina para el cáncer de páncreas (fluorouracilo, clorhidrato de irinotecán, leucovorina cálcica y oxaliplatino [FOLFIRINOX], fluorouracilo, leucovorina cálcica y oxaliplatino [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398; irinotecán nanoliposomal], o 5-FU [incluyendo capecitabina], gemcitabina basada en gemcitabina más abraxane, monoterapia con gemcitabina, entre otros)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Los pacientes deben tener la mutación G12R del sarcoma somático de rata de Kirsten (KRAS) confirmada por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA) según lo determinado por el análisis de secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) normal coincidente de cualquier muestra obtenida del individuo; los pacientes deben proporcionar una muestra del tumor para el análisis KRAS o estar dispuestos a someterse a una biopsia de detección obligatoria
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, terapia molecular con erlotinib, radioterapia o terapia molecular o biológica experimental durante al menos 4 semanas antes de comenzar la medicación del estudio; los pacientes que recibieron FOLFIRINOX deben tener 6 semanas desde la última administración de la terapia; los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con una terapia o cirugía previa, a un grado 1 o menos a menos que se especifique
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 o Karnofsky >= 70 %
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< límite superior institucional de la normalidad O
• Aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 por fórmula de Cockcroft-Gault o análisis de recolección de orina de 24 horas
• Los pacientes deben estar dispuestos a regresar a la clínica para las visitas de seguimiento.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante 4 semanas después de que cese la administración de sulfato de selumetinib (AZD6244); las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar a su médico tratante de inmediato; tenga en cuenta que el fabricante de AZD6244 recomienda que se use un método anticonceptivo adecuado para pacientes masculinos durante 12 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides; NOTA: se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con selumetinib
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito o pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) si están representados por un representante legalmente autorizado (LAR)
• El paciente debe ser capaz de tragar medicamentos orales de manera confiable.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (p. erlotinib), o agentes anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (p. cetuximab, panitumumab)
• Pacientes que actualmente reciben cualquier medicamento que se sabe que induce coriorretinopatía serosa central que, en opinión del investigador principal, haría que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa.
• Pacientes con enfermedad hepática o biliar activa (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del investigador principal, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico; no se necesita un estudio adicional para excluir metástasis cerebrales si el paciente está asintomático o no tiene antecedentes de metástasis cerebrales
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Selumetinib (AZD6244) u otros agentes utilizados en el estudio
• Uso previo de inhibidores de proteína quinasa quinasa activada por mitógenos (MEK), RAS o fibrosarcoma acelerado rápidamente (RAF)

• Se excluyen los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

  • Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] de >= 150/95 a pesar del apoyo/manejo médico)
  • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
  • Angina no controlada: grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del apoyo/manejo médico
  • Insuficiencia cardíaca Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)

  • Miocardiopatía anterior o actual (dentro de los 6 meses) que incluye, entre otros, lo siguiente:

    • Miocardiopatía hipertrófica conocida
    • Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida
    • Fracción de eyección anormal (ecocardiograma [ECHO]) = < 53 % (si se proporciona un rango, se utilizará el valor superior del rango) o resonancia magnética cardíaca (IRM)
    • Deterioro moderado o grave previo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 45 % en la ecocardiografía o equivalente en la exploración de adquisición multigated [MUGA]), incluso si se ha producido una recuperación completa; ecocardiograma (Echo) y estudios cardíacos adicionales no indicados a menos que el paciente sea clínicamente sintomático o tenga antecedentes cardíacos significativos
    • Enfermedad cardíaca valvular severa
    • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular > 100 latidos por minuto (lpm) en el electrocardiograma (ECG) en reposo
    • Se excluyen el intervalo QT corregido (QTcF) de Fridericia >= 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo); se prohíbe el uso de medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc mientras se esté en tratamiento en este estudio

• Pacientes con condiciones oftalmológicas conocidas, tales como:

  • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central
  • Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
  • Presión intraocular (PIO) conocida > 21 mmHg (o límite superior normal [LSN] ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO); los pacientes con glaucoma controlado y aumento de la PIO que no tienen una visión significativa (solo percepción de la luz o sin percepción de la luz) pueden ser elegibles después de discutirlo con el presidente del estudio
  • Los sujetos con cualquier otra anormalidad significativa en el examen oftalmológico (realizado por un oftalmólogo) deben ser discutidos con el director del estudio para su posible elegibilidad.
  • Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga duración (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o neurofibroma plexiforme (NP) orbito-temporal de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa para los propositos del estudio
• Pacientes con náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales (GI) crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; Los pacientes con VIH que no reciben terapia antiviral con cargas virales indetectables y conteos de grupo de diferenciación 4 (CD4) > 300, y después de confirmar la elegibilidad después de discutirlo con el director del estudio, son elegibles