Selumetinib sulfát v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem pankreatu s mutacemi KRAS G12R

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom pankreatu
• Pacienti musí dostávat alespoň 6 měsíců léčbu rakoviny slinivky břišní na bázi fluorouracilu (5-FU) nebo gemcitabinu (fluorouracil, irinotekan hydrochlorid, leukovorin kalcium a oxaliplatina [FOLFIRINOX], fluorouracil, leukovorin kalcium a oxaliplatina [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398; nanoliposomální irinotekan] nebo 5-FU [včetně kapecitabinu], gemcitabin na bázi gemcitabinu plus abraxan, monoterapie gemcitabin mimo jiné)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Pacienti musí mít potvrzenou mutaci G12R v somatickém sarkomu Kirsten potkaního sarkomu (KRAS) G12R podle zákona Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), jak je stanoveno sekvenční analýzou odpovídající normální deoxyribonukleové kyseliny (DNA) z jakéhokoli vzorku získaného od jedince; pacienti musí poskytnout vzorek nádoru pro analýzu KRAS nebo být ochotni podstoupit povinnou screeningovou biopsii
• Pacienti nesmějí mít chemoterapii, molekulární terapii erlotinibem, radiační terapii nebo experimentální biologickou nebo molekulární terapii po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní medikace; pacienti, kteří dostávali FOLFIRINOX, musí být 6 týdnů od posledního podání léčby; pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity související s předchozí terapií nebo chirurgickým zákrokem na stupeň 1 nebo nižší, pokud není uvedeno jinak
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 nebo Karnofsky >= 70 %
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) < 3 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< ústavní horní hranice normálního OR
• Clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 buď podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinové analýzy sběru moči
• Pacienti musí být ochotni vrátit se na kliniku k následným návštěvám
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 4 týdny po ukončení podávání selumetinib sulfátu (AZD6244) souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před studijní léčbou; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; prosím vezměte na vědomí, že výrobce AZD6244 doporučuje, aby vzhledem k životnímu cyklu spermií byla po dobu 12 týdnů po poslední dávce používána adekvátní antikoncepce pro pacienty mužského pohlaví; POZNÁMKA: Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena selumetinibem
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas nebo pacienti s narušenou rozhodovací schopností (IDMC), pokud je zastupuje zákonný zástupce (LAR)
• Pacient musí být schopen spolehlivě polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory tyrosinkinázy (např. erlotinib) nebo činidla proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (např. cetuximab, panitumumab)
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jakoukoli medikaci, o které je známo, že vyvolává centrální serózní chorioretinopatii, což by podle názoru hlavního výzkumníka činilo podávání studovaného léku nebezpečným
• Pacienti s aktivním onemocněním jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni; není potřeba žádné další vyšetření k vyloučení mozkových metastáz, pokud je pacient asymptomatický nebo nemá v anamnéze mozkové metastázy
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib (AZD6244) nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Předchozí užívání mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK), RAS nebo inhibitoru rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF)

• Pacienti s následujícími srdečními onemocněními jsou vyloučeni:

  • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak [BP] >= 150/95 navzdory lékařské podpoře/managementu)
  • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
  • Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle Kanadské kardiovaskulární společnosti navzdory lékařské podpoře/vedení
  • Srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA).

  • Předchozí nebo současná kardiomyopatie (do 6 měsíců) včetně, ale bez omezení na následující:

    • Známá hypertrofická kardiomyopatie
    • Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory
    • Abnormální ejekční frakce (echokardiogram [ECHO]) =< 53 % (pokud je uveden rozsah, použije se horní hodnota rozsahu) nebo zobrazení srdeční magnetickou rezonancí (MRI)
    • Předchozí středně závažná nebo závažná porucha systolické funkce levé komory (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalentní při skenování s více branami [MUGA]), i když došlo k úplnému zotavení; echokardiogram (echo) a další kardiologické studie nejsou indikovány, pokud nejsou klinicky symptomatické nebo pokud pacient nemá významnou srdeční anamnézu
    • Těžké chlopenní onemocnění srdce
    • Fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu (bpm) na elektrokardiogramu (EKG) v klidu
    • Fridericiův korigovaný QT interval (QTcF) >= 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), jsou vyloučeny; užívání léků, které mohou prodloužit QTc interval, je během léčby v této studii zakázáno

• Pacienti se známými oftalmologickými stavy, jako jsou:

  • Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie
  • Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
  • Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo horní hranice normy [ULN] upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP); pacienti s kontrolovaným glaukomem a zvýšeným NOT, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla), mohou být vhodní po diskusi s vedoucím studie
  • Subjekty s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření (prováděném oftalmologem) by měly být prodiskutovány se studijním vedoucím kvůli možné způsobilosti.
  • Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu zrakové dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhodobému orbito-temporálnímu plexiformnímu neurofibromu (PN) (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studie
• Pacienti s refrakterní nauzeou a zvracením, chronickými gastrointestinálními (GI) onemocněními (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekcí střev
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou způsobilí; Vhodné jsou HIV pozitivní pacienti, kteří nejsou na antivirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží a počtem shluků diferenciace 4 (CD4) > 300 a po potvrzení způsobilosti po projednání s vedoucím studie