Selumetinibsulfaat bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker met KRAS G12R-mutaties

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker hebben
• Patiënten moeten ten minste 6 maanden fluorouracil (5-FU)- of gemcitabine-gebaseerde behandelingen voor alvleesklierkanker hebben gekregen (fluorouracil, irinotecan hydrochloride, leucovorine calcium en oxaliplatine [FOLFIRINOX], fluorouracil, leucovorine calcium en oxaliplatine [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398; nanoliposomaal irinotecan], of 5-FU [waaronder capecitabine], gemcitabine op basis van gemcitabine plus abraxane, onder andere gemcitabine monotherapie)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Patiënten moeten een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) bevestigde somatische Kirsten-rattensarcoom (KRAS) G12R-mutatie hebben, zoals bepaald door sequentieanalyse van overeenkomend normaal deoxyribonucleïnezuur (DNA) van elk monster dat van het individu is verkregen; patiënten moeten een tumormonster verstrekken voor KRAS-analyse of bereid zijn een verplichte screeningbiopsie te ondergaan
• Patiënten mogen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie geen chemotherapie, moleculaire therapie met erlotinib, radiotherapie of experimentele biologische of moleculaire therapie hebben gehad; patiënten die FOLFIRINOX hebben gekregen, moeten 6 weken zijn verstreken na de laatste toediening van de therapie; patiënten moeten hersteld zijn van enige acute toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie of operatie, tot een graad 1 of lager, tenzij gespecificeerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 of Karnofsky >= 70%
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Hemoglobine (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) < 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< institutionele bovengrens van normaal OF
• Creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 door ofwel Cockcroft-Gault-formule of 24-uurs analyse van urineverzameling
• Patiënten moeten bereid zijn om terug te keren naar de kliniek voor vervolgbezoeken
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 weken nadat de dosering met selumetinibsulfaat (AZD6244) is gestopt; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient de patiënte haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; houd er rekening mee dat de fabrikant van AZD6244 aanbeveelt om adequate anticonceptie voor mannelijke patiënten te gebruiken gedurende 12 weken na de laatste dosis vanwege de levenscyclus van het sperma; OPMERKING: borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met selumetinib
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) te ondertekenen als ze worden vertegenwoordigd door een wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR)
• De patiënt moet in staat zijn orale medicatie betrouwbaar door te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met tyrosinekinaseremmers (bijv. erlotinib), of anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR) middelen (bijv. cetuximab, panitumumab)
• Patiënten die momenteel medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze centrale sereuze chorioretinopathie veroorzaken die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zou maken
• Patiënten met actieve lever- of galaandoeningen (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling door de onderzoeker)
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Elke onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie; er is geen extra onderzoek nodig om hersenmetastasen uit te sluiten als de patiënt asymptomatisch is of geen voorgeschiedenis van hersenmetastasen heeft
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Selumetinib (AZD6244) of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Eerder gebruik van door mitogeen geactiveerde proteïnekinasekinase (MEK), RAS- of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF)-remmer

• Patiënten met de volgende hartaandoeningen zijn uitgesloten:

  • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk [BP] van >= 150/95 ondanks medische ondersteuning/behandeling)
  • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
  • Ongecontroleerde angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische ondersteuning/management
  • Hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger

  • Eerdere of huidige cardiomyopathie (binnen 6 maanden), inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    • Bekende hypertrofische cardiomyopathie
    • Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie
    • Abnormale ejectiefractie (echocardiogram [ECHO]) =< 53% (als een bereik wordt gegeven, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt) of cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
    • Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische functie van de linkerventrikel (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] < 45% op echocardiografie of equivalent op multi-gated acquisitiescan [MUGA]), zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden; echocardiogram (echo) en aanvullende cardiale onderzoeken zijn niet geïndiceerd, tenzij klinisch symptomatisch of de patiënt een significante cardiale voorgeschiedenis heeft
    • Ernstige hartklepaandoening
    • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie > 100 slagen per minuut (bpm) op elektrocardiogram (ECG) in rust
    • Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) >= 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom) zijn uitgesloten; het gebruik van medicatie(s) die het QTc-interval kunnen verlengen, is verboden tijdens de behandeling in dit onderzoek

• Patiënten met bekende oftalmologische aandoeningen, zoals:

  • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie
  • Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
  • Bekende intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg (of bovengrens van normaal [ULN] aangepast aan leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP); patiënten met gecontroleerd glaucoom en verhoogde IOP die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtperceptie of geen lichtperceptie) kunnen in aanmerking komen na overleg met de studievoorzitter
  • Proefpersonen met een andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek (uitgevoerd door een oogarts) moeten met de onderzoeksleider worden besproken om te controleren of ze mogelijk in aanmerking komen
  • Oftalmologische bevindingen secundair aan langdurig glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of strabisme) of langdurig orbitotemporaal plexiform neurofibroom (PN) (zoals verlies van gezichtsvermogen, strabisme) worden NIET beschouwd als een significante afwijking voor de doeleinden van de studie
• Patiënten met refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale (GI) ziekten (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; HIV-positieve patiënten die geen antivirale therapie ondergaan met ondetecteerbare virale lasten en cluster van differentiatie 4 (CD4)-tellingen > 300, en na bevestiging van geschiktheid na overleg met de studievoorzitter, komen in aanmerking