Sulfato de selumetinibe no tratamento de pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático com mutações KRAS G12R

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pâncreas localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 6 meses tratamentos à base de fluorouracil (5-FU) ou gencitabina para câncer de pâncreas (fluorouracil, cloridrato de irinotecano, leucovorina cálcica e oxaliplatina [FOLFIRINOX], fluorouracil, leucovorina cálcica e oxaliplatina [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398; irinotecano nanolipossomal], ou 5-FU [incluindo capecitabina], gencitabina baseada em gencitabina mais abraxano, monoterapia com gencitabina entre outros)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) com técnicas convencionais ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Os pacientes devem ter a mutação G12R do sarcoma somático do rato de Kirsten (KRAS) confirmada pela Lei de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA), conforme determinado pela análise da sequência de ácido desoxirribonucléico (DNA) normal compatível de qualquer amostra obtida do indivíduo; os pacientes devem fornecer uma amostra do tumor para análise de KRAS ou estar dispostos a se submeter a uma biópsia de triagem obrigatória
• Os pacientes não devem ter feito quimioterapia, terapia molecular com erlotinibe, radioterapia ou terapia biológica ou molecular experimental por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a medicação do estudo; os pacientes que receberam FOLFIRINOX devem ter 6 semanas desde a última administração da terapia; os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda relacionada à terapia ou cirurgia anterior, em grau 1 ou menos, a menos que especificado
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 ou Karnofsky >= 70%
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) < 3 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< limite superior institucional do normal OU
• Depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m^2 pela fórmula de Cockcroft-Gault ou análise de coleta de urina de 24 horas
• Os pacientes devem estar dispostos a retornar à clínica para consultas de acompanhamento
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 semanas após o término da dosagem de sulfato de selumetinibe (AZD6244); mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar seu médico assistente imediatamente; observe que o fabricante do AZD6244 recomenda o uso de contracepção adequada para pacientes do sexo masculino por 12 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma; OBSERVAÇÃO: a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com selumetinibe
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito ou pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) se forem representados por um representante legal autorizado (LAR)
• O paciente deve ser capaz de engolir medicamentos orais de forma confiável

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores de tirosina quinase (por exemplo, erlotinib) ou agentes antirreceptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, cetuximabe, panitumumabe)
• Pacientes atualmente recebendo qualquer medicamento conhecido por induzir coriorretinopatia serosa central que, na opinião do investigador principal, tornaria perigosa a administração do medicamento do estudo
• Pacientes com doença hepática ou biliar ativa (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador principal, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação dos eventos adversos
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico; nenhuma investigação adicional é necessária para excluir metástases cerebrais se o paciente for assintomático ou não tiver histórico de metástases cerebrais
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Selumetinibe (AZD6244) ou outros agentes usados ​​no estudo
• Uso anterior de inibidor de proteína quinase quinase (MEK), RAS ou de fibrossarcoma rapidamente acelerado (RAF) ativado por mitogênio

• Pacientes com as seguintes condições cardíacas são excluídos:

  • Hipertensão não controlada (pressão arterial [PA] >= 150/95 apesar do suporte/gestão médica)
  • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  • Angina não controlada - Grau II-IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar do suporte/manejo médico
  • Insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) classe II ou superior

  • Cardiomiopatia anterior ou atual (dentro de 6 meses), incluindo, entre outros, o seguinte:

    • Cardiomiopatia hipertrófica conhecida
    • Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida
    • Fração de ejeção anormal (ecocardiograma [ECO]) = < 53% (se for fornecido um intervalo, será usado o valor superior do intervalo) ou ressonância magnética cardíaca (RM)
    • Comprometimento moderado ou grave anterior da função sistólica do ventrículo esquerdo (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 45% na ecocardiografia ou equivalente na varredura de aquisição multi-gated [MUGA]), mesmo que tenha ocorrido recuperação total; ecocardiograma (Echo) e estudos cardíacos adicionais não indicados, a menos que clinicamente sintomático ou o paciente tenha histórico cardíaco significativo
    • Valvulopatia grave
    • Fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 batimentos por minuto (bpm) no eletrocardiograma (ECG) em repouso
    • Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) >= 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) são excluídos; o uso de medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc é proibido durante o tratamento neste estudo

• Pacientes com condições oftalmológicas conhecidas, como:

  • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central
  • História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
  • Pressão intraocular (PIO) conhecida > 21 mmHg (ou limite superior do normal [LSN] ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO); pacientes com glaucoma controlado e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) podem ser elegíveis após discussão com o coordenador do estudo
  • Indivíduos com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico (realizado por um oftalmologista) devem ser discutidos com o coordenador do estudo para possível elegibilidade
  • Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou neurofibroma plexiforme órbito-temporal (PN) de longa duração (como perda visual, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os propósitos do estudo
• Pacientes com náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais (GI) crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; Pacientes HIV positivos que não estão em terapia antiviral com cargas virais indetectáveis ​​e cluster de diferenciação 4 (CD4) contagens > 300, e após a confirmação da elegibilidade após discutir com o presidente do estudo são elegíveis