Selumetinib solfato nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico con mutazioni KRAS G12R

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro del pancreas localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 6 mesi di trattamenti a base di fluorouracile (5-FU) o gemcitabina per il cancro del pancreas (fluorouracile, irinotecan cloridrato, leucovorin calcio e oxaliplatino [FOLFIRINOX], fluorouracile, leucovorin calcio e oxaliplatino [FOLFOX], 5-FU+ nal-IRI [MM-398; irinotecan nanoliposomiale] o 5-FU [inclusa capecitabina], gemcitabina a base di gemcitabina più abraxane, gemcitabina in monoterapia tra gli altri)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I pazienti devono avere la mutazione G12R del sarcoma somatico di Kirsten del ratto (KRAS) confermata dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) come determinato dall'analisi della sequenza dell'acido desossiribonucleico (DNA) normale corrispondente da qualsiasi campione ottenuto dall'individuo; i pazienti devono fornire un campione di tumore per l'analisi KRAS o essere disposti a sottoporsi a biopsia di screening obbligatoria
• - I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia, terapia molecolare con erlotinib, radioterapia o terapia sperimentale biologica o molecolare per almeno 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio; i pazienti che hanno ricevuto FOLFIRINOX devono essere trascorse 6 settimane dall'ultima somministrazione della terapia; i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata a precedenti terapie o interventi chirurgici, a un grado 1 o inferiore se non specificato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 o Karnofsky >= 70%
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< limite superiore istituzionale dell'OR normale
• Clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 mediante la formula di Cockcroft-Gault o l'analisi della raccolta delle urine delle 24 ore
• I pazienti devono essere disposti a tornare in clinica per le visite di follow-up
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 settimane dopo la cessazione della somministrazione di selumetinib solfato (AZD6244); le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il suo medico curante; si prega di notare che il produttore di AZD6244 raccomanda di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti di sesso maschile per 12 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma; NOTA: l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con selumetinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) se rappresentati da un rappresentante legalmente autorizzato (LAR)
• Il paziente deve essere in grado di deglutire in modo affidabile i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (ad es. erlotinib) o agenti anti-recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (ad es. cetuximab, panitumumab)
• Pazienti attualmente in trattamento con qualsiasi farmaco noto per indurre corioretinopatia sierosa centrale che, secondo il ricercatore principale, renderebbe pericolosa la somministrazione del farmaco in studio
• Pazienti con malattia epatica o biliare attiva (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Qualsiasi condizione medica sottostante che, a giudizio del ricercatore principale, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico; non è necessario alcun esame aggiuntivo per escludere le metastasi cerebrali se il paziente è asintomatico o non ha una storia di metastasi cerebrali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Selumetinib (AZD6244) o altri agenti utilizzati nello studio
• Precedente uso di inibitori della protein chinasi chinasi attivata dal mitogeno (MEK), RAS o del fibrosarcoma rapidamente accelerato (RAF)

• Sono esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa [BP] >= 150/95 nonostante il supporto/gestione medica)
  • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Angina incontrollata - Grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante il supporto/la gestione medica
  • Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) classe II o superiore

  • Cardiomiopatia pregressa o in corso (entro 6 mesi) incluso ma non limitato a quanto segue:

    • Cardiomiopatia ipertrofica nota
    • Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota
    • Frazione di eiezione anormale (ecocardiogramma [ECHO]) = < 53% (se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo) o risonanza magnetica cardiaca (MRI)
    • Pregressa compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <45% all'ecocardiografia o equivalente alla scansione di acquisizione multi-gate [MUGA]) anche se si è verificato un recupero completo; ecocardiogramma (Echo) e ulteriori studi cardiaci non indicati a meno che non siano clinicamente sintomatici o il paziente abbia una storia cardiaca significativa
    • Grave cardiopatia valvolare
    • Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 battiti al minuto (bpm) all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo
    • Sono esclusi l'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) >= 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo); l'uso di farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc è proibito durante il trattamento in questo studio

• Pazienti con condizioni oftalmologiche note, come:

  • Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale
  • Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
  • Pressione intraoculare nota (IOP) > 21 mmHg (o limite superiore della norma [ULN] aggiustato per età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP); i pazienti con glaucoma controllato e IOP aumentata che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) possono essere ammissibili dopo la discussione con la sedia dello studio
  • I soggetti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico (eseguito da un oftalmologo) devono essere discussi con la cattedra di studio per la potenziale ammissibilità
  • Reperti oftalmologici secondari a glioma delle vie ottiche di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o neurofibroma plessiforme orbito-temporale (PN) di lunga durata (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa per gli scopi dello studio
• Pazienti con nausea e vomito refrattari, malattie croniche gastrointestinali (GI) (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; Sono ammissibili i pazienti HIV positivi non in terapia antivirale con carica virale non rilevabile e cluster di differenziazione 4 (CD4) > 300, e dopo la conferma dell'idoneità dopo averne discusso con il presidente dello studio